Polyzystische Nierenkrankheit: US-Forscher entdecken mögliche neue Behandlungsansätze

Forscher des National Center for Advancing Translational Sciences, USA, haben gezeigt, dass die gefährlichen Zysten, die sich bei der polyzystischen Nierenkrankheit (PKD) mit der Zeit bilden, durch eine einzige normale Kopie eines defekten Gens verhindert werden können.

Damit besteht die Möglichkeit, dass Wissenschaftler eines Tages eine Gentherapie zur Behandlung der Krankheit entwickeln könnten. Sie entdeckten auch, dass eine Art von Medikament, Glykosid, die Auswirkungen des defekten Gens bei PKD umgehen kann. Diese Entdeckungen könnten die Grundlage für neue therapeutische Ansätze zur Behandlung von PKD bilden, von der weltweit Millionen Menschen betroffen sind. Die Studie wurde in der Fachzeitschrift „Cell Stem Cell“ veröffentlicht.

Untersuchung durch Gen-Editing

Mit Hilfe von Gen-Editing und menschlichen 3-D-Zellmodellen untersuchten die Wissenschaftler die Genetik der PKD. „PKD beim Menschen war so schwierig zu untersuchen, weil die Zysten Jahre und Jahrzehnte brauchen, um sich zu bilden“, kommentiert Benjamin Freedman von der University of Washington in Seattle. „Mit dieser neuen Plattform haben wir endlich ein Modell, mit dem wir die Genetik der Krankheit erforschen und hoffentlich damit beginnen können, Antworten für die Millionen von Betroffenen zu finden“, fügt er hinzu.

Um die genetischen Gründe für die Bildung von Zysten bei PKD besser zu verstehen, wollten Freedman und seine Kollegen herausfinden, ob menschliche 3-D-Mini-Nierenorganoide mit einer normalen und einer defekten Gen-Kopie Zysten bilden würden. Sie züchteten Organoide, die Merkmale der Struktur und Funktion eines Organs nachahmen können, aus induzierten pluripotenten Stammzellen, aus denen jede Art von Zelle im Körper entstehen kann.

Erzeugung von Organoid-Modellen

Um Organoide zu erzeugen, die klinisch relevante Mutationen enthalten, verwendeten die Forscher eine Gen-Editierungstechnik, um Mutationen an bestimmten Stellen der PKD1- und PKD2-Gene in menschlichen Stammzellen zu erzeugen. Sie konzentrierten sich auf vier Arten von Mutationen in diesen Genen, von denen bekannt ist, dass sie PKD verursachen, indem sie die Produktion des Polycystin-Proteins stören. Anschließend verglichen sie Zellen mit zwei Genkopien in Organoiden mit Zellen, die nur eine Gen-Kopie mutiert hatten. In einigen Fällen korrigierten sie auch Mutationen in einer der beiden Genkopien durch Gen-Editing, um zu sehen, wie sich dies auf die Zystenbildung auswirkte.

Sie stellten fest, dass Organoide mit zwei defekten Genkopien immer Zysten bildeten, während diejenigen, die eine gute und eine schlechte Gen-Kopie trugen, keine Zysten bildeten. „Wir wussten nicht, ob eine Genmutation in nur einer Gen-Kopie ausreicht, um PKD auszulösen, oder ob ein zweiter Faktor, wie eine weitere Mutation oder eine akute Nierenfunktionseinschränkung, notwendig ist“, erklärt Freedman. „Es ist unklar, wie ein solcher Auslöser aussehen würde, und bis jetzt hatten wir kein gutes experimentelles Modell für menschliche PKD“, fügt er hinzu. Laut Freedman bilden die Zellen mit einer gesunden Gen-Kopie nur die Hälfte der normalen Menge an Polycystin-1 oder Polycystin-2, aber das reichte aus, um die Entstehung von Zysten zu verhindern. Er fügte hinzu, dass die Ergebnisse auf die Notwendigkeit eines zweiten Auslösers hindeuten und dass die Verhinderung dieses zweiten Treffers in der Lage sein könnte, die Krankheit zu verhindern.

Die Organoid-Modelle boten auch die erste Gelegenheit, die Wirksamkeit einer Klasse von Medikamenten, die als eukaryotische ribosomale selektive Glykoside bekannt sind, auf die PKD-Zystenbildung zu untersuchen. „Diese Verbindungen wirken nur bei Mutationen mit einem Basenpaar, die bei PKD-Patienten häufig vorkommen“, erklärte Freedman. „Es ist nicht zu erwarten, dass sie in Mausmodellen funktionieren, und sie haben auch in unseren früheren Organoid-Modellen der PKD nicht funktioniert. Wir mussten diese Art von Mutation in einem experimentellen Modell erzeugen, um die Medikamente zu testen“, ergänzt er.

Freedmans Team fand heraus, dass die Medikamente die Fähigkeit der Gene, Polycystin zu bilden, wiederherstellen konnten, wodurch die Polycystin-1-Konzentration auf 50 Prozent anstieg und die Bildung von Zysten verhindert wurde. Selbst nachdem sich Zysten gebildet hatten, verlangsamte die Zugabe der Medikamente ihr Wachstum. Freedman schlug vor, dass ein nächster Schritt darin bestünde, bestehende Glykosid-Medikamente an Patienten zu testen.