Präklinische Studie: Topisches NFX-179 zur Prävention von Plattenepithelkarzinomen

Forschende berichten über die Identifizierung eines neuen Wirkstoffs, der auf die Haut aufgetragen werden kann und in präklinischen Modellen die Entwicklung von Plattenepithelkarzinomen der Haut verhinderte.

Das kutane Plattenepithelkarzinomvor ist die zweithäufigste Hautkrebsart in den Vereinigten Staaten und betrifft jedes Jahr etwa 700.000 Menschen. Während die meisten Fälle durch eine chirurgische Entfernung behandelt werden können, sind etwa 5 Prozent der Fälle weiter fortgeschritten und erfordern eine zusätzliche Therapie. Angesichts der hohen Inzidenz des kutanen Plattenepithelkarzinoms und der mit der fortgeschrittenen Erkrankung verbundenen Sterblichkeitsrate haben Forschende versucht, Wirkstoffe zu entwickeln, mit denen die Entwicklung der Krankheit verhindert werden kann.

„Unsere früheren Arbeiten haben gezeigt, dass der kanonische Mitogen-aktivierte-Proteinkinase-(MAPK)-Signalweg für die Entwicklung von Plattenepithelkarzinomen der Haut wichtig ist. Unsere neue Studie erweitert dies, indem sie zeigt, dass Wirkstoffe, die auf den MAPK-Signalweg der extrazellulären signalregulierten Kinase, kurz ERK, abzielen, einschließlich MAP2K/MEK-Inhibitoren, ein wirksamer Ansatz zur Verhinderung der Entwicklung von Plattenepithelkarzinomen der Haut sein können“, so Dr. Kenneth Tsai.

Zwar sind bereits mehrere MEK-Inhibitoren zur Behandlung von fortgeschrittenen Krebsarten wie Melanomen und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs zugelassen, doch müssen diese Medikamente oral verabreicht werden und sind mit Nebenwirkungen verbunden, die ihren dauerhaften Einsatz, insbesondere im Rahmen der Krebsprävention, einschränken würden.

Tsai und seine Kollegen versuchten, einen Wirkstoff zu entwickeln, der speziell auf die MEK1/2-Proteine abzielt und regelmäßig topisch angewendet werden kann. Wegen der kontinuierlichen Anwendung musste der Wirkstoff außerdem minimale bis keine Nebenwirkungen haben. Daher musste die Substanz die oberen epidermalen und unteren dermalen Schichten der Haut durchdringen, gleichzeitig aber hochwirksam sein und schnell aus dem Blutkreislauf ausgeschieden werden, um die Nebenwirkungen zu begrenzen.

Die Forschenden entwarfen und untersuchten über 100 Verbindungen und identifizierten NFX-179, das ihren Anforderungen entsprach. In einer Reihe von präklinischen Experimenten an Mausmodellen entdeckten sie, dass eine Gelformulierung von NFX-179 die Bildung neuer Plattenepithelkarzinome der Haut bei den höchsten Dosen um bis zu 92 Prozent reduzierte. Weiterhin war die Wirkung des NFX-179-Gels lokal begrenzt. So wurde die Hemmung der Entwicklung von Plattenepithelkarzinomen der Haut nur in den Bereichen beobachtet, die mit dem Gel behandelt wurden. Systemische Toxizitäten traten keine auf.

„Unsere Daten liefern überzeugende Argumente für den Einsatz metabolisch labiler topischer MEK-Inhibitoren wie NFX-179 als wirksame Strategie zur Chemoprävention von Plattenepithelkarzinomen der Haut. Das NFX-179-Gel scheint in präklinischen Modellsystemen sicher, verträglich und hochwirksam zu sein“, sagte Tsai.