Quintuple-Agonist: Neuer Wirkstoff-Ansatz gegen Übergewicht und Typ-2-Diabetes

Ein Hybrid-Molekül kombiniert den GLP-1R/GIPR-Koagonismus mit dem PPAR-Agonisten Lanifibranor. Ersterer wirkt dabei wie ein „Türöffner“, um die zweite Wirkstoffkomponente gezielt in die richtigen Zellen einzuschleusen. Im Mausmodell bewirkte der neuartige Quintuple-Agonist eine stärkere Gewichtsreduktion und verbesserte Blutzuckerwerte.

Moderne Inkretin-Therapien ahmen die körpereigenen Sättigungs- und Blutzuckersignale (GLP-1/GIP) nach. Als solche haben sie die Behandlung von Adipositas und Typ-2-Diabetes stark verbessert. Dennoch gehen Wissenschaftler weiter der Frage nach, ob sich zusätzliche Stoffwechsel-„Stellschrauben“ nutzen lassen, zum Beispiel um die Insulinsensitivität zu erhöhen. Diese Wirkstoffe wirken allerdings oft nicht gezielt, sondern im ganzen Körper – und erhöhen damit das Risiko für Nebenwirkungen.

„Unsere Leitfrage war: Wie lässt sich die Inkretin-Wirkung verstärken, ohne eine zweite, systemisch aktive Quelle für Nebenwirkungen zu schaffen?“, erklärt Prof. Timo D. Müller, Studienleiter und Direktor des Instituts für Diabetes und Adipositas (IDO) bei Helmholtz Munich, Lehrstuhlinhaber an der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) sowie Wissenschaftler am Deutschen Zentrum für Diabetesforschung (DZD).

Er und sein Team haben deshalb auf eine Art „Adressetikett mit Fracht“ gesetzt: Sie koppelten einen bekannten Inkretin-Wirkteil chemisch mit einer zweiten Wirkkomponente – dem pan-PPAR-Agonisten Lanifibranor. Der Inkretin-Teil dockt an GLP-1- oder GIP-Rezeptoren auf der Zelloberfläche an und sorgt dafür, dass das Hybridmolekül in die Zelle aufgenommen wird. Im Inneren der Zelle bindet dann die zweite Komponente an PPAR (Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren). Diese fungieren als „Schalter“ im Zellkern, die Gene für Fett- und Zuckerstoffwechsel mitsteuern. So soll die zusätzliche Stoffwechselwirkung gezielt in GLP-1R/GIPR-tragenden Zellen entstehen, statt im ganzen Körper.

Geringe Dosis durch „trojanisches Pferd“

Funktionell vereint das Hybridmolekül fünf Wirkziele in einem: Es aktiviert zwei Rezeptoren an der Zelloberfläche (GLP-1R und GIPR) und steuert zusätzlich drei verschiedene Isoformen des PPAR-Schalters im Zellinneren. Dr. Daniela Liskiewicz, Gruppenleiterin am IDO und Co-Erstautorin der aktuellen Studie, hatte das Design und die präklinische Evaluierung des neuartigen Quintuple-Agonisten bereits vergangenen September auf der Jahrestagung der European Association for the Study of Diabetes (EASD) vorgestellt. Nun wurden die präklinischen Ergebnisse im Fachjournal „Nature“ veröffentlicht.

Müller beschreibt das Prinzip als „trojanisches Pferd“: Der Inkretin-Teil (GLP-1R/GIPR) öffnet die Tür, die „Fracht“ (Lanifibranor) wirkt erst in der Zielzelle. „Ein wesentlicher Vorteil ist dabei die Menge“, ergänzt Müller. „Weil die zweite Komponente nicht separat und systemisch gegeben wird, sondern mit dem Inkretin-Teil ‚mitreist‘, kann sie in einer um Größenordnungen niedrigeren Dosis eingesetzt werden.“ So gewinnt das Medikament Wirkung, ohne durch breite Verteilung im ganzen Körper Nebenwirkungen zu verstärken.

In Labormäusen mit ernährungsbedingter Adipositas zeigte der Ansatz Wirkung: „Die Tiere fraßen weniger und nahmen mehr ab als unter einem GLP-1/GIP-Koagonisten ohne Fracht“, sagt Liskiewicz. „In den gezeigten Vergleichsuntersuchungen war der Effekt teilweise sogar stärker als unter einem reinen GLP-1-Wirkstoff.“ Damit legt die Studie nahe, dass die Kopplung nicht nur „mehr vom Gleichen“ ist, sondern die Inkretin-Wirkung zumindest in Mäusen messbar verstärkt.

Weitere Körperwerte verbessern sich

Nicht nur das Gewicht veränderte sich: In den Experimenten zeigte sich neben verbesserten Blutzuckerwerten auch Hinweise auf eine bessere Insulinwirkung im Körper. So konnte Zucker besser aus dem Blut in die Gewebe aufgenommen werden und die Leber gab weniger Zucker ins Blut ab. Zugleich berichten die Forschenden, dass typische Magen-Darm-Nebenwirkungen in ihrer Auswertung vergleichbar mit bestehenden Inkretin-Therapien waren. Hinweise auf zwei befürchtete Probleme der gekoppelten Wirkkomponente – Flüssigkeitseinlagerungen und Anämie – fanden sie in den untersuchten Parametern keine.

Über den Zuckerstoffwechsel hinaus lieferten die präklinischen Daten Hinweise auf zusätzliche, möglicherweise günstige Effekte an Herz und Leber. Ob sich die Ergebnisse auf den Menschen übertragen lassen, ist noch offen – auch weil sich der GIP-Rezeptor zwischen Maus und Mensch unterscheidet. „Wir sehen hier ein Prinzip mit großer Wirkung im Tiermodell – jetzt geht es darum, den Ansatz für den Menschen zu optimieren und Richtung Klinik zu bringen“, sagt Müller. Für die entsprechende Weiterentwicklung seien starke Industriepartner nötig, so der Wissenschaftler abschließend. (mkl)

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