RASolute-302-Studie: Steht ein Paradigmenwechsel beim Pankreaskarzinom bevor?

Forschende haben auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2026 über positive Ergebnisse der Studie RASolute 302 berichtet. Darin wurde ein oraler, multiselektiver RAS(ON)-Inhibitor als Zweitlinientherapie bei metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs mit einer Chemotherapie verglichen – mit sehr überzeugenden Ergebnissen.

Laut Dr. Brian Wolpin, Direktor des Hale Family Center for Pancreatic Cancer Research und des Gastrointestinal Cancer Center am Dana-Farber Cancer Institute (USA) war in der zulassungsrelevanten, randomisierten Phase-III-Studie eine signifikante Verlängerung des Überlebens von Patienten mit vorbehandeltem metastasiertem Pankreaskarzinom, die Daraxonrasib erhielten, zu beobachten – unabhängig vom RAS-Mutationsstatus. Zeitgleich zu ihrer Vorstellung auf dem ASCO-Kongress wurden die Forschungsergebnisse im „New England Journal of Medicine“ veröffentlicht.

Wolpin berichtete auf dem ASCO-Kongress, dass Daraxonrasib im Vergleich zur Chemotherapie mit signifikanten Verbesserungen des Gesamtüberlebens sowie des progressionsfreien Überlebens verbunden war und im Allgemeinen gut vertragen wurde. Er sprach außerdem von einem handhabbaren Sicherheitsprofil, zu unerwarteten Ereignissen in Bezug auf die Sicherheit des Wirkstoffes sei es in der Studie nicht gekommen.

Die Forschungsergebnisse unterstützten den Einsatz von Daraxonrasib als neuen Therapiestandard für die Zweitlinienbehandlung von metastasiertem Pankreaskrebs, formuliert das Dana-Farber Cancer Institute in einer aktuellen Mitteilung. Am 1. Mai 2026 hatte die US-amerikanische Zulassungsbehörde, die Federal Drug Administration (FDA), dem Unternehmen Revolution Medicines die Genehmigung erteilt, ein erweitertes Zugangsprogramm für Daraxonrasib für Patienten mit vorbehandeltem metastasiertem Pankreaskrebs zu starten.

„Dies ist der erste RAS-Inhibitor, der in einer großen, randomisierten Studie an Patienten mit Pankreaskarzinom untersucht wurde“, erklärte Wolpin. „Er zeigt, welch bedeutenden Einfluss diese neuartigen Medikamente auf die Behandlung der Erkrankung haben dürften. Es ist vielversprechend, dass wir Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom schon bald auf bisher ungeahnte Weise helfen und sowohl das Überleben als auch die Lebensqualität verbessern können.“

Breites Anwendungsspektrum

Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs erfahren häufig erst von ihrer Erkrankung, wenn die Erkrankung schon weit fortgeschritten ist und sich Metastasen gebildet haben. Derzeit besteht die Standardtherapie für die meisten Betroffenen aus einer Chemotherapie. Nur wenige Patienten überleben länger als ein Jahr, und der Einsatz einer Chemotherapie in der Zweitlinie bietet oft nur einen geringen Nutzen.

Mehr als 90 Prozent der Patienten mit einem Pankreaskarzinom weisen krebsauslösende Mutationen im KRAS-Onkogen der RAS-Genfamilie auf. Bei Daraxonrasib handelt es sich um einen multiselektiven RAS-Inhibitor, der gegen die bei Bauchspeicheldrüsenkrebs häufig auftretenden RAS-Mutationen wirksam ist. Das Medikament wird täglich oral eingenommen.

„Dank seiner Fähigkeit, mutierte und nicht mutierte RAS(ON)-Proteine ​​zu hemmen, bietet Daraxonrasib ein breites Anwendungsspektrum, das bisher nicht möglich war“, erläutert Wolpin. „Es handelt sich um eine zielgerichtete Therapie, die voraussichtlich für alle Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom relevant sein wird. Sollte dieses Medikament von der FDA zugelassen werden, würde dies einen entscheidenden Wandel in der Behandlung des Pankreaskarzinoms bedeuten.“

Verbesserungen unabhängig vom RAS-Mutationsstatus

An der globalen Phase-III-Studie nahmen 500 Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom in Nordamerika, Europa und Asien teil. Alle Probanden waren zuvor mit einer Chemotherapie-Linie behandelt worden. Die Patienten erhielten nach Randomisierung entweder Daraxonrasib oder eine Zweitlinien-Chemotherapie.

Patienten, die Daraxonrasib erhielten, zeigten unabhängig vom RAS-Mutationsstatus signifikante Verbesserungen des Gesamtüberlebens im Vergleich zu den mit Chemotherapie behandelten Patienten. In der Gesamtstudienpopulation wiesen Patienten, die Daraxonrasib bekamen, ein Sterberisiko von 0,40 auf, bei einem medianen Gesamtüberleben von 13,2 Monaten im Vergleich zu 6,7 Monaten unter Chemotherapie. Auch das Risiko für eine Progression war bei diesen Patienten reduziert: Das progressionsfreie Überleben geben die Autoren mit 7,2 Monaten an, im Vergleich zu 3,6 Monaten unter Chemotherapie.

Von den Patienten mit bekannter RAS^G12-Mutation, die Daraxonrasib erhielten, ergab sich bei 33,2 Prozent eine deutliche Tumorverkleinerung oder ein vollständiges Verschwinden des Tumors, verglichen mit 11,8 Prozent unter Chemotherapie. Unabhängig vom RAS-Mutationsstatus lag die objektive Ansprechrate bei allen Patienten bei 31,6 Prozent unter Daraxonrasib und bei 11,2 Prozent unter Chemotherapie, wie die Autoren berichten.

Im Vergleich zu einem früheren Bericht aus der Phase-I/II-Studie wurden keine unerwarteten Probleme die Sicherheit unter Daraxonrasib betreffend festgestellt. Als häufigste Nebenwirkungen nennen die Verfasser der aktuellen Arbeit Hautausschlag, Entzündungen im Mundraum, Übelkeit und Durchfall.

Forschung in die richtige Richtung

„Seit vielen Jahren wollen wir mutiertes RAS blockieren, um Bauchspeicheldrüsenkrebs zu behandeln, da KRAS-Mutationen bei dieser Erkrankung so häufig vorkommen und im Labor als Haupttreiber für das Wachstum von Bauchspeicheldrüsenkrebs dienen“, unterstreicht Wolpin. „Diese Ergebnisse deuten nun darauf hin, dass die Wissenschaft uns in die richtige Richtung geführt hat und dass dieses erste Medikament, das RAS breit hemmt, tatsächlich eine wirksame Therapie darstellt, von der potenziell viele Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs profitieren können.“

Daraxonrasib ist laut dem Dana-Farber Cancer Institute der erste oral verabreichte multiselektive RAS(ON)-Inhibitor, der im Rahmen klinischer Studien zur Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs untersucht wird. Er wirkt als „molekularer Klebstoff“, der gemeinsam mit einem weiteren Protein – Cyclophilin A – die Signalübertragung von RAS-Proteinen blockiert. In der laufenden klinischen Studie RASolute 303 wird Daraxonrasib – in Kombination mit oder ohne Chemotherapie – als mögliche Erstlinientherapie für Patienten mit metastasierendem Bauchspeicheldrüsenkrebs evaluiert.

Bisher nur „Compassionate Use“ in den USA

Prof. Thomas Seufferlein, Ärztlicher Direktor der Klinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum Ulm, erklärt gegenüber dem Science Media Center: „Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind absolut überzeugend – die Studie zeigt fast eine Verdopplung des medianen Überlebens im Vergleich zur Chemotherapie, die hier sehr ähnlich wirkt wie in vergleichbaren Studien. Mit 13,2 Monaten medianem Überleben im RAS-Inhibitor-Arm ist das Überleben übrigens auch länger als das, was wir bisher in der Erstlinientherapie des metastasierten Pankreaskarzinoms gesehen haben: Hier wurden in Studien bestenfalls 11,1 Monate erreicht. Das ist zwar ein Vergleich zwischen Studien, der immer mit Vorsicht zu sehen ist, aber für die Zweitlinientherapie überzeugen die Daten auf jeden Fall. Die Therapie mit dem RAS-Inhibitor war insgesamt gut verträglich, es traten keine Grad IV-Nebenwirkungen auf.“

Seufferlein ist sicher, dass das Therapiekonzept nach der Vollpublikation der Daten in alle nationalen und internationalen Leitlinien aufgenommen wird. Aber: „Das Problem ist, wie wir jetzt mit unseren Patienten kommunizieren. Die Daten sind in der Welt, das Medikament ist aber zumindest in Deutschland aktuell nicht verfügbar. Ein Compassionate-Use-Programm ist für die Vereinigten Staaten von Amerika geplant. Wir hoffen, dass dies auch zeitnah in Europa umgesetzt wird, um die Zeit bis zur Zulassung zu überbrücken.“

Prof. Dieter Saur, Professor für Translationale Tumorforschung, Technische Universität München (TUM) und assoziiert mit dem Deutschen Krebsforschungszentrum Heidelberg, ergänzt: „In den Vereinigten Staaten von Amerika hat die FDA bereits eine sogenannte ‚Safe to Proceed‘-Genehmigung erteilt, die Revolution Medicines die Initiierung eines Expanded Access Treatment Protocols ermöglicht. Damit kann Daraxonrasib noch vor einer formalen Zulassung ausgewählten Patientinnen und Patienten mit vorbehandeltem metastasiertem PDAC in einem kontrollierten und überwachten Rahmen zugänglich gemacht werden. Daraxonrasib hatte zuvor bereits den Breakthrough-Therapy- und Orphan-Drug-Status der FDA erhalten. Das ist noch keine reguläre Zulassung – zeigt aber, dass die Behörde den hohen medizinischen Bedarf und die Bedeutung der Daten anerkennt.“

Saur hebt die Bedeutung von Daraxonrasib hervor: „Aus meiner Sicht ist das eine der wichtigsten klinischen Entwicklungen beim metastasierten Pankreaskarzinom seit vielen Jahren. Der Grund ist, dass RAS- beziehungsweise KRAS-Mutationen beim duktalen Pankreaskarzinom (PDAC) keine seltene molekulare Untergruppe darstellen, sondern den zentralen Treiber der Erkrankung bilden: Mehr als 90 Prozent der PDACs tragen aktivierende KRAS-Mutationen. Ein großer Teil davon betrifft Codon 12. Damit adressiert Daraxonrasib erstmals eine Zielstruktur, die für die Mehrheit der Patientinnen und Patienten mit Pankreaskarzinom hochrelevant ist – nicht nur für eine kleine Untergruppe. Biologisch ist der Ansatz deshalb so überzeugend, weil er nicht nur ein einzelnes KRAS-Allel, sondern den aktiven RAS(ON)-Zustand mehrerer RAS-Varianten und Mutationen hemmt, also sehr nahe am zentralen onkogenen Schalter des Tumors ansetzt.“

Nach Auffassung von PD Dr. Dietrich Ruess, Geschäftsführender Oberarzt und Leiter des zertifizierten Pankreaskarzinomzentrums an der Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie des Universitätsklinikums Freiburg eröffnet die Studie RASolute 302 „erstmals eine breit zugängliche, gut verträgliche molekular zielgerichtete Therapieform für Patienten mit PDAC. Daraxonrasib wird meiner Einschätzung nach zudem zur Vorbehandlung lokal fortgeschrittener Tumoren vor chirurgischer Resektion und insbesondere für gebrechlichere, ältere PDAC-Patienten als relativ verträgliche Therapieoption eine wichtige Rolle einnehmen.“

Schwachpunkte der RASolute-302-Studie

Saur macht aber auch auf Schwachpunkte der Untersuchung aufmerksam: das offene Studiendesign, die noch relativ kurze Nachbeobachtungszeit der Interimsanalyse und die Tatsache, dass im Chemotherapiearm deutlich mehr Patienten nach der Randomisierung gar nicht erst behandelt wurden. „Das kann bestimmte patientenberichtete Endpunkte und Behandlungsabbrüche beeinflussen“, erklärt Saur.

Der Forscher fügt hinzu: „Für das Gesamtüberleben ist der Effekt aber so groß, dass diese methodischen Einschränkungen die klinische Relevanz aus meiner Sicht nicht grundsätzlich infrage stellen. Vorsichtig wäre ich bei Untergruppen ohne RAS-G12-Mutation, weil diese sehr klein waren und die Ergebnisse dort nur deskriptiv interpretiert werden sollten.“