Zöliakie: Humanisiertes Mausmodell könnte präklinische Forschung zu Medikamenten deutlich verbessern

Forschende der Universitätsmedizin Mainz haben ein humanisiertes Mausmodell für Zöliakie optimiert und validiert, mit dem sich Wirkstoffe gegen die Autoimmunerkrankung gezielter untersuchen lassen könnten.

In einer neuen Studie wies das Modell die gleichen Veränderungen im Darm auf, die bei Menschen mit einer Zöliakie typisch sind. Zusätzlich konnte anhand des Modells die Wirkung eines bereits klinisch geprüften Wirkstoffes gegen Zöliakie realitätsnah nachgewiesen werden. Zukünftig könnte erstmals neue Medikamente gegen Zöliakie gezielt getestet werden, bevor sie in klinischen Studien am Menschen geprüft werden.

Trotz glutenfreier Ernährung leiden bis zu 40 Prozent der Betroffenen unter Beschwerden. Der Grund dafür sind meist unvermeidbare Glutenverunreinigungen in der täglichen Ernährung. Darum besteht bei Zöliakie ein hoher Bedarf an unterstützenden medikamentösen Therapien. Solche zu entwickeln, gestaltete sich jedoch bisher als schwierig, schreiben die Studienautoren. Zwar würden bereits verschiedene Wirkstoffe in klinischen Studien an Menschen untersucht, präklinische Testverfahren wie beispielsweise geeignete Tiermodelle seien jedoch unzureichend erforscht.

Aus diesem Grund entwickelte ein Forscherteam um Prof. Detlef Schuppan, Direktor des Instituts für Translationale Immunologie (TIM) an der Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz ein bestehendes Mausmodell gezielt weiter. Das humane Antigenpräsentations-Molekül HLA-DQ8, welches für die Entstehung und den Verlauf der Zöliakie beim Menschen verantwortlich ist, wurde mittels Gentechnik in das Genom der Maus übertragen. Nur die Menschen, die dieses oder das verwandte Genmerkmal HLA-DQ2 tragen, können überhaupt an Zöliakie erkranken.

„Unsere Mäuse mit diesem Transgen entwickelten die typischen Merkmale der menschlichen Zöliakie, darunter Veränderungen der Dünndarmschleimhaut und eine ausgeprägte Immunreaktion“, berichtet Schuppan.

ZED1227: Schützender Effekt bei Menschen und Mäusen

Die Aussagekraft des Mausmodells überprüfte das Forschungsteam anhand des hochspezifischen Wirkstoffes ZED1227. In einer klinischen Phase-IIa-Studie an 160 Patienten konnten die Forschenden bereits 2021 belegen, dass dieser Wirkstoff glutenbedingte Schäden der Dünndarmschleimhaut verhindern kann. Dies geschieht durch die Hemmung des Enzyms Transglutaminase 2, das bei der Entstehung der Zöliakie eine Schlüsselrolle spielt.

Im Mausmodell zeigte der Wirkstoff dieselben schützenden Effekte wie in der Humanstudie: Die Darmzotten blieben weitgehend erhalten, die Entzündungsreaktion fiel geringer aus und die molekularen Veränderungen der Immunantwort entsprachen den Ergebnissen der klinischen Studie.

„Unser optimiertes Mausmodell hat eine besondere translationale Aussagekraft“, erklären Schuppan und Erstautorin Aline Pesi. „Es gibt uns erstmals die Möglichkeit, neue Wirkstoffe im Mausmodell zu untersuchen und die Ergebnisse direkt mit Daten aus klinischen Studien zu vergleichen. Zudem könnten molekularen Mechanismen
vielversprechender Wirkstoffe bereits vor klinischen Studien besser erforscht werden.“

Das neue Mausmodell könnte sich darüber hinaus dazu eignen, weitere Wirkstoffklassen zu testen, die gezielt in die krankheitsauslösenden Immunmechanismen eingreifen. Damit hat es laut den Forschenden das Potenzial, die Entwicklung neuer Medikamente gegen Zöliakie zu beschleunigen und den Weg von der Laborforschung in die klinische Anwendung deutlich effizienter zu gestalten.