Risikofaktor Lipoprotein(a): Scheitert die große Hoffnung der Kardiologie?

Das Medikament Pelacarsen galt als Hoffnungsträger für Patienten mit erhöhtem Lipoprotein(a). Aktuell publizierte Daten der Studie Lp(a)HORIZON verdeutlichen allerdings, dass die damit erzielte Reduktion des Lp(a)-Blutwertes nicht mit einer Senkung des kardiovaskulären Risikos einhergeht. Wie Expertinnen und Experten die Ergebnisse einordnen.

Das Medikament Pelacarsen konnte in der randomisierten klinischen Phase-III-Studie Lp(a)HORIZON nicht vor Herzinfarkten und Schlaganfällen schützen, obwohl es den Serumspiegel von Lipoprotein(a) (Lp[a]) um fast 80 Prozent senkte. Die Studiendaten wurden am Samstag anlässlich der American Heart Association Scientific Sessions in Chicago (USA) präsentiert und begleitend im Fachjournal „New England Journal of Medicine“ publiziert. Der Hersteller Novartis hatte bereits Anfang September bekannt gegeben, dass die Studie ihren primären Endpunkt verfehlte.

Risikomarker Lipoprotein(a)

Lp(a) wird nicht nur als Marker, sondern auch als kausaler Faktor für ein erhöhtes Herz-Kreislauf-Risiko diskutiert. So ist bekannt, dass das Risiko für beispielsweise Herzinfarkt, Schlaganfall oder eine Herzklappenverkalkung mit höheren Lp(a)-Werten – insbesondere in Kombination mit anderen Risikofaktoren einer Person – ansteigt. Etwa einer von fünf Menschen hat einen erhöhten Lp(a)-Blutwert. Zu 90 Prozent ist dieser genetisch vorbestimmt und damit kaum mit einem gesunden Lebensstil beeinflussbar.

Europäische Leitlinien empfehlen, den Lp(a)-Wert einmal im Leben zur Risikoabschätzung zu messen. Ist er erhöht (mehr als 50 mg/dl bzw. 105 nmol/dl), sollten zunächst alle anderen Risiken minimiert werden: etwa durch Sport, Rauchstopp, gesunde Ernährung und Medikamente gegen einen erhöhten LDL-Cholesterin-Wert (LDL-C), Diabetes Typ 2 und hohen Blutdruck. Analog zur Ereignisreduktion durch LDL-C-Senkung bei Patienten mit erhöhten LDL-C-Werten ging man bislang davon aus, dass eine Senkung des Lp(a)-Spiegels ebenfalls dazu beitragen kann, das Herz-Kreislauf-Risiko zu senken. Hunderte Millionen Menschen kämen dann für eine lebenslange Behandlung infrage. Doch diese Hypothese muss erst noch durch Studien belegt werden.

Derzeit lässt sich der Lp(a)-Wert nur über eine Lipidapharese senken, ein zugelassenes Medikament existiert dafür bislang nicht. Aktuell beforschte Wirkstoffe verhindern, dass Lp(a) in der Leber produziert wird. Dazu gehört auch das Antisense-Oligonukleotid Pelacarsen, das monatlich subkutan verabreicht wird und den Lp(a)-Wert um bis zu 80 Prozent senken kann. Die Phase-III-Studie Lp(a)HORIZON hatte zum Ziel, die Wirkung von Pelacarsen auf die kardiovaskulären Ergebnisse von Patienten mit vorbestehenden atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen und einem erhöhte Lp(a)-Spiegel (mindestens 70 mg/dl) zu untersuchen.

Keine Ereignisreduktion in Lp(a)HORIZON

Die großangelegte Studie wurde mit mehr als 8300 Patienten an 797 Studienzentren in 42 Ländern durchgeführt. Die Studienteilnehmer waren im Durchschnitt 59,7 Jahre alt und zu 27 Prozent weiblich. Sie wurden 1:1 zum Erhalt von monatlich 80 mg Pelacarsen (n=4157) oder Placebo (n=4165) randomisiert. Der primäre Endpunkt war ein schwerwiegendes kardiovaskuläres Ereignis (MACE), definiert als eine Kombination aus Tod durch kardiovaskuläre Ursachen, nicht tödlichem Myokardinfarkt, nicht tödlichem Schlaganfall oder dringender koronarer Revaskularisation. Die mediane Nachbeobachtung erfolgte über 4,7 Jahre.

Nach einem Jahr war der mediane LP(a)-Wert unter Pelacarsen von 235,8 nmol/l auf auf 64,4 nmol/l gesunken, was einer Reduktion um 78,4 Prozent entspricht. In der Placebogruppe sank der Lp(a)-Wert im Vergleich dazu nur um 3,2 Prozent auf median 233,4 nmol/l. Die Reduktion hielt über die folgenden Beobachtungsjahre an.

Im Verlauf der Nachbeobachtung kam es bei 511 Patienten (12,3 %) in der Pelacarsen-Gruppe und bei 503 Patienten (12,1 %) in der Placebogruppe zu einem primären Endpunktereignis. Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen (Hazard Ratio 1,02; 95%-KI 0,90–1,15; p=0,76). Dies war auch in der Untergruppe von Patienten mit höheren Lp(a)-Ausgangswerten (mindestens 90 mg/dl) der Fall.

Auch in Subgruppen keine messbaren schützenden Effekte

In einer erweiterten Analyse, publiziert im Fachmagazin „NEJM Evidence“, werteten die Forschenden die Daten von Lp(a)HORIZON noch genauer aus. In keiner der untersuchten Subgruppen mit unterschiedlichen Ausgangsrisiken gab es jedoch einen statistisch signifikanten Unterschied zum Placebo. Auch wenn man nur die Menschen analysierte, die tatsächlich behandelt wurden, oder jene, die durchgehend behandelt wurden, ergab sich ein neutrales Ergebnis. Selbst jene Menschen, bei denen das Lp(a) besonders stark gesenkt wurde, profitierten nicht mehr als die Placebogruppe.

Die Autorinnen und Autoren diskutieren, dass die Behandlung möglicherweise zu spät kam, da die Menschen schon ihr ganzes Leben dem Risiko des hohen Lp(a)-Werts ausgesetzt waren. Eine andere Möglichkeit sei, dass Lp(a) allen Hypothesen zum Trotz doch kein kausaler Risikofaktor ist.

Experten sehen noch Hoffnung für Lp(a)-Hypothese

Gegenüber dem Science Media Center ordneten deutschsprachige Expertinnen und Experten ein, was die Ergebnisse für die Menschen mit erhöhten Lp(a)-Werten bedeuten und inwiefern Lp(a)-Senker weiterhin als Behandlungsmöglichkeit erforscht werden sollten.

Nach Ansicht von PD Dr. Katrin Gebauer, Leiterin des Zentrums für Prävention von Herz- und Gefäßerkrankungen am Universitätsklinikum Münster, lässt sich aus den Ergebnissen der Lp(a)HORIZON-Studie nicht ableiten, dass Lp(a) kein Therapietarget ist. Das begründet sie mit verschiedenen Argumenten. Neben einer möglicherweise zu kurzen Beobachtungszeit bei bislang lebenslang stark erhöhten Lp(a)-Werten führt sie eine eventuell zu geringe Lp(a)-Reduktion der sehr hohen Ausgangswerte an, um das vom Lp(a) ausgehende Zusatzrisiko zu neutralisieren. „Aufgrund von Überempfindlichkeitsreaktionen hatten außerdem 21 Prozent der Probanden vorzeitig die Therapie mit Pelacarsen beendet, so dass hier ein beträchtlicher Teil nicht die gesamte Studiendauer absolvierte. Das schmälert die statistische Aussagekraft der Ergebnisse“, ergänzt Gebauer.

Auch könne die bereits sehr gute Einstellung der traditionellen Herz-Kreislauf-Risikofaktoren eine Erklärung für das negative Studienergebnis sein. So lag der LDL-C-Wert im Durchschnitt bei 65 mg/dl, 95 Prozent der Teilnehmer nahm Statine ein, 56 Prozent den Cholesterinabsorptionshemmer Ezetimib und 11 Prozent erhielten einen PCSK9-Hemmer, der nicht nur das LDL-C, sondern auch das Lp(a) um circa 30 Prozent senkt. Der systolische Blutdruck war mit einem durchschnittlichen Wert von 125 mmHg ebenfalls optimal eingestellt. Laut Gebauer habe die Risikofaktoreinstellung abseits des Lp(a) damit ein Maß erreicht hat, „das sonst in keinem anderen Kollektiv einer Studie zur Sekundärprävention jemals vorkam.“ Da die aktuell noch in der klinischen Prüfung befindlichen siRNA-Therapeutika Olpasiran und Lepodisiran deutlich stärkere Lp(a)-senkende Eigenschaften (über 90 Prozent) haben und längere Dosierintervalle aufweisen als Pelacarsen, hofft die Expertin auf messbare kardiovaskuläre Effekte in diesen Studien. Deren Ergebnissen werden voraussichtlich in zwei Jahren erscheinen.

Auch für Prof. Florian Kronenberg gilt es, die Ergebnisse dieser Studien abzuwarten, bis endgültige Schlüsse gezogen werden können. „Die anderen in Testung befindlichen Medikamente unterscheiden sich im Wirkprinzip, in den Einschlusskriterien – zum Beispiel höhere Lp(a)-Werte, teilweise auch bereits Patient:innen in der Primärprävention, also etwa Patient:innen, die noch keinen Herzinfarkt erlitten hatten –, der Definition der Endpunkte, der Verträglichkeit, und so weiter“, gibt der Leiter der Abteilung Genetische Epidemiologie an der Medizinischen Universität Innsbruck (Österreich) zu bedenken. Sein Fazit: „Das Buch ist hier noch nicht geschlossen.“

Lp(a)-Messung weiterhin sinnvoll

Was bedeuten diese Ergebnisse für Betroffene? Übereinstimmend halten die befragten Fachleute die einmalige Bestimmung des Lp(a)-Spiegels weiterhin für sinnvoll. Der Wert könne „eine zusätzliche Entscheidungshilfe sein, inwieweit eine konsequente blutfettsenkende Therapie besonders sinnvoll ist“, verdeutlicht Prof. Stefan Blankenberg, Direktor der Klinik und Poliklinik für Kardiologie und Leiter des universitären Herz- und Gefäßzentrums Hamburg, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf. Prof. Andreas Zeiher von der Johann Wolfgang Goethe-Universität in Frankfurt am Main hebt hervor: „Menschen mit erhöhten Lp(a)-Werten sollten weiterhin alles tun, um ihre LDL-Cholesterin-Werte so niedrig wie möglich zu halten. Denn die Kombination von erhöhten Lp(a)- und LDL-Cholesterin-Werten ist in epidemiologischen Studien besonders nachteilig für kardiovaskuläre Erkrankungen.“

(ah/BIERMANN)