SARS-CoV-2: Zweiter möglicher Wirkmechanismus von Remdesivir entdeckt

Ein Metabolit von Remdesivir scheint ein spezielles Virusprotein von SARS-CoV-2 zu hemmen, welches die Abwehrmechanismen der Wirtszelle unterdrückt. Dieser neuartige Wirkmechanismus könnte auch bei anderen Viren Anwendung finden, so die Frankfurter StudienautorInnen.

Bei der Infektion einer Zelle sorgt SARS-CoV-2 nicht nur dafür, dass die Wirtszelle neue Viruspartikel herstellt. Das Virus unterdrückt auch Abwehrmechanismen der Wirtszelle. Dabei spielt das Virusprotein nsP3 eine zentrale Rolle. Durch Strukturanalysen haben Forschende der Goethe-Universität Frankfurt jetzt in Kooperation mit dem schweizerischen Paul-Scherrer-Institut herausgefunden, dass der Metabolit GS-441524 des Virostatikums Remdesivir an nsP3 bindet. Dies deutet auf einen weiteren, bislang unbekannten Wirkmechanismus von Remdesivir hin, der wichtig für die Entwicklung neuer Medikamente gegen SARS-CoV-2 und andere RNA-Viren sein könnte.

Remdesivir ist ein Analogon des Nukleosids Adenosin und ist ein Monophosphoramidat-Prodrug des aktiven GS-441524, das in den Zielzellen zusätzlich triphosphoryliert wird. Als Hauptwirkmechanismus hemmt Remdesivir die Verfielfältigung der viralen RNA durch eine Inhibition der RNA-Polymerase. Der hierzu benötigte aktive Metabolit des Wirkstoffs wird intrazellulär in fünf Schritten aus Remdesivir gebildet.

Im zweiten dieser fünf Schritte entsteht aus Remdesivir das Zwischenprodukt GS-441524, welches ebenfalls virostatisch aktiv ist, wie nun WissenschaftlerInnen um Prof. Stefan Knapp vom Institut für Pharmazeutische Chemie der Goethe-Universität Frankfurt herausfanden. GS-441524 zielt dabei auf das SARS-CoV-2-Virusprotein nsP3 ab, das als Multifunktionsprotein unter anderem die Abwehrreaktion der Wirtszelle unterdrückt.

Knapp erläutert: „GS-441524 hemmt die Aktivität einer nsP3-Domäne, die für die Vervielfältigung von Viren wichtig ist und die mit dem menschlichen zellulären Abwehrsystem kommuniziert. Unsere Strukturanalysen zeigen, wie diese Hemmung funktioniert, und wir legen damit eine wichtige Grundlage zur Entwicklung neuer und potenterer antiviraler Medikamente nicht nur gegen SARS-CoV-2. Denn die Zielstruktur von GS-441524 ist bei vielen anderen Coronaviren wie zum Beispiel SARS-CoV und MERS-CoV und auch bei einer Reihe von Alphaviren wie zum Beispiel dem Chikungunya-Virus sehr ähnlich. Daher könnte die Entwicklung entsprechender Medikamente auch helfen, auf künftige Virus-Pandemien vorbereitet zu sein.“

Die Ergebnisse der Forschenden wurden kürzlich im wissenschaftlichen Fachjournal „ACS Medicinal Chemistry Letters“ veröffentlicht.