Short-QT-Syndrom: Wie SLC4A3-Varianten Herzrhythmusstörungen verursachen

Forschende haben untersucht, wie Mutationen im SLC4A3-Gen Herzmuskelzellen verändern. Die Ergebnisse liefern neue Hinweise zur Entstehung des Short-QT-Syndroms und könnten personalisierte Therapien ermöglichen.

Das Short-QT-Syndrom ist eine angeborene Erkrankung, die zum plötzlichen Herztod im jungen Alter führt. Als mögliche Ursache wurden vor Kurzem Mutationen im Gen SLC4A3 beschrieben, welches den Bicarbonat-Chlorid-Austausch reguliert.

Ein internationales Forschungsteam mit Beteiligung einer Forschungsgruppe der Ruhr-Universität Bochum hat nun den resultierenden intrazellulären Pathomechanismus zweier Varianten von SLC4A3 untersucht. Die Forschenden fanden heraus, dass der intrazelluläre pH-Wert erhöht und der Ionenstrom verändert ist. Diese Erkenntnisse könnten helfen, Betroffene besser personalisiert zu behandeln. Die Studie erschien im „European Heart Journal“.

Untersuchung zweier SLC4A3-Varianten

Beim Short-QT-Syndrom ist der geregelte Ionenstrom über die Zellmembran gestört. Es kommt kommt zu einer Verkürzung des QT-Intervalls und damit zu Herzrhythmusstörungen. „Der Mechanismus einer Aktionspotenzialdauerverkürzung, der Verkürzung des QT-Intervalls und der Herzrhythmusstörungen bei den Trägern von Mutationen im Gen SLC4A3 war bisher nicht verstanden“, sagt Dr. Ibrahim El-Battrawy, Letztautor und Arbeitsgruppenleiter der Abteilung zelluläre und translationale Physiologie der Ruhr-Universität Bochum. Um mehr Erkenntnisse zu gewinnen, untersuchte das Forschungsteam zwei Varianten im SCL4A3-Gen, die für das familiäre Short-QT-Syndrom ursächlich sind.

Im Mittelpunkt standen die beiden bisher nicht beschriebenen SLC4A3-Varianten p.Arg370Cys und p.Lys531Thr. Das Forschungsteam generierte menschliche Herzmuskelzellen aus induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSC-CMs) – sowohl von betroffenen Familien als auch von gesunden Individuen. Parallel korrigierten sie in den hiPSC-CMs der Betroffenen die SLC4A3-Mutationen mittels CRISPR/Cas 9, um genetisch identische Zelllinien ohne Mutation herzustellen. Des Weiteren inserierten sie die beschriebenen Mutationen in humane embryonale Nierenzellen (HEK-Zellen). Mittels verschiedenster Testverfahren untersuchte das Forschungsteam, zu welchen intrazellulären Veränderungen es durch die Mutationen kam. Zum Einsatz kamen die Patch-Clamp-Methodik, Ca²⁺-Transient-Imaging, Einzelzell-Kontraktion, intrazelluläre pH-Messung, Proteinstrukturanalyse, Immunfärbung und Optical-Mapping-Analysen in entsprechenden Organoid-Modellen.

Alles beginnt mit verändertem pH-Wert

Darüber entdeckten die Forschenden, dass Zellen mit mutiertem Gen eine signifikant verkürzte Aktionspotentialdauer und eine hohe Rate an Arrhythmie-Ereignissen aufwiesen. Der Ein- und Ausstrom von Ionen war verändert: So zeigten die Zellen mit den SLC4A3-Varianten eine Reduktion des L-typ-Kalzium-Stroms (I_Ca-L), und eine signifikante Erhöhung des Natrium-Calcium-Austausch-Stroms (I_NCX). Außerdem war der intrazelluläre pH-Wert signifikant erhöht. Um eine solche Erhöhung des pH-Werts zum Vergleich in Wildtyp-Herzzellen zu erzeugen, nutzte das Forschungsteam Ammoniumchlorid (NH₄Cl). Diese Behandlung hatte auch bei Wildtyp-Zellen eine Verkürzung der Aktionspotentialdauer, eine Erhöhung des I_NCX und eine Reduktion des I_Ca-L zur Folge. „Wir gehen davon aus, dass das Ganze mit einer Erhöhung des intrazellulären pH-Wertes beginnt“, resümiert El-Battrawy.

Schließlich testeten die Forscher die bekannten Antiarrhythmika Chinidin und Sotalol in ihren Zellkulturen. Beide Substanzen verlängerten die Aktionspotentialdauer und reduzierten die Häufigkeit von Rhythmusstörungen in den mutierten Zellen. „Diese Erkenntnisse sind für eine personalisierte Therapie bei SQTS-Patienten mit SLC4A3-Mutationen entscheidend“, folgert El-Battrawy.

(ah/BIERMANN)