Sjögren-Syndrom: Wirksame Behandlung mit Kombitherapie

Das Sjögren-Syndrom mit systemischer Krankheitsaktivität lässt sich mit einer Kombination aus zwei Antirheumatika wirksam behandeln – bei günstigem Sicherheitsprofil. Das zeigt eine neue klinische Studie.  

Das Sjögren-Syndrom – eine chronische Autoimmunerkrankung – betrifft etwa 0,5 Prozent der Bevölkerung, überwiegend Frauen. Die Betroffenen leiden unter starker Augen- und Mundtrockenheit, die mit künstlichen Tränen beziehungsweise Speichelersatz behandelt wird. Zusätzlich zu diesen lokalen Symptomen kann sich eine systemische Erkrankung entwickeln, die Haut, Lunge oder Nieren in Mitleidenschaft zieht. Zudem haben Patientinnen und Patienten ein erhöhtes Risiko, ein Non-Hodgkin-Lymphom zu entwickeln. Derzeit fehlt eine Therapie zur Unterdrückung der systemischen Krankheitsaktivität.

An der RepurpSS-II-Studie, finanziert durch ZonMw und ReumaNederland und koordiniert vom University Medical Center (UMC) Utrecht, nahmen 43 Patientinnen und drei Patienten aus zwölf niederländischen klinischen Zentren teil. Das Team um Erstautorin Wing Yi Wong vom UMC Utrecht wies die Studienteilnehmer zufällig entweder einer Placebogruppe (n=25) oder einer oralen Behandlung mit Leflunomid (20 mg) und Hydroxychloroquin (400 mg) einmal täglich (n=21) zu.

Klinisch relevante Verbesserung der Symptome

Als primären Endpunkt legten die Autoren den Unterschied zwischen den Gruppen in der Veränderung des EULAR Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) vom Ausgangswert bis zu 24 Wochen fest. Die primären und sekundären Analysen wurden in der Intention-to-Treat-Population unter Verwendung einer gemischten Effektanalyse durchgeführt. Dabei wurden wiederholte Ergebniserhebungen berücksichtigt und der Ausgangswert des ESSDAI kontrolliert. Die Studie ist aktuell in „The Lancet Rheumatology“ veröffentlicht.

Sjögren-Patienten zeigten unter Leflunomid/Hydroxychloroquin eine signifikant stärkere Reduktion der Krankheitsaktivität, gemessen mit dem ESSDAI, im Vergleich zur Placebogruppe. Der durchschnittliche Unterschied zwischen den Gruppen betrug nach 24 Wochen Behandlung mehr als vier Punkte (-4,135; 95%-Konfidenzintervall [KI] -6,558 bis -1,709; p=0,0012). Diese klinisch relevante Verbesserung entspricht weitgehend den positiven Ergebnissen der früheren RepurpSS-I-Studie.

Zusätzlich zeigten die STAR- und CRESS-Scores, welche objektive Trockenheit und patientenberichtete Ergebnisse neben der Krankheitsaktivität berücksichtigen, dass mehr Patientinnen und Patienten unter der aktiven Behandlung positiv auf die Therapie ansprachen. In sekundären Endpunkten wie Trockenheit, Müdigkeit und Schmerzen konnten die Autoren jedoch keine eindeutige signifikante Verbesserung feststellen.

Behandlungseffekt ohne begleitende immunsuppressive Therapie

Aus Sicht der Autoren sind die Ergebnisse besonders wichtig, da die Studie ohne begleitende immunmodulatorische Therapie durchgeführt wurde. Dadurch konnten sie den Effekt der Medikamentenkombination genauer beurteilen. Wie die Studienautoren betonten, ist RepurpSS-II die erste Studie, die positive Ergebnisse konventioneller krankheitsmodifizierender Antirheumatika (DMARDs) beim Sjögren-Syndrom zeigt und die Daten von RepurpSS-I bestätigt.

Die Studienteilnehmer vertrugen die Behandlung insgesamt gut. Die häufigsten Nebenwirkungen waren gastrointestinale Beschwerden. Sie traten in beiden Gruppen auf. Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis, ein Myokardinfarkt, trat in der Behandlungsgruppe auf. Eine kardiologische Untersuchung ergab, dass er wahrscheinlich nicht mit der Studienmedikation in Verbindung steht.

„Unsere Studie bestätigt frühere Proof-of-Concept-Ergebnisse und stellt die erste erfolgreiche konventionelle DMARD-Therapie beim Sjögren-Syndrom in einer randomisierten, placebokontrollierten Studie ohne begleitende immunsuppressive Medikation dar. Damit eröffnet RepurpSS-II nicht nur die Aussicht auf eine sofort anwendbare Therapie, sondern liefert auch eine wichtige Grundlage für zukünftige mechanistische Forschung“, erklärt Immunologe und Studienleiter Joel van Roon, PhD (Center for Translational Immunology und Abteilung für Rheumatologie & Klinische Immunologie, UMC Utrecht).

Sjögren-Syndrom – besseres Verständnis der Krankheitsmechanismen

Über die klinischen Verbesserungen hinaus stärken die Ergebnisse auch das wachsende Verständnis, dass das Sjögren-Syndrom durch mehrere miteinander interagierende Immunwege verursacht wird. Frühere mechanistische Analysen aus dem RepurpSS-Programm zeigten, dass die Medikamentenkombination die Aktivität von B-Zellen, die Interferon-Signalgebung und entzündliche Chemokine unterdrückt. Letztere sind mit systemischer Krankheitsaktivität verbunden.

Die Forschenden gehen davon aus, dass diese biologischen Effekte über die reine Symptomkontrolle hinausgehen könnten. Eine anhaltende Immunaktivierung beim Sjögren-Syndrom wird mit Komplikationen wie der Entwicklung eines Non-Hodgkin-Lymphoms in Verbindung gebracht. Deshalb könnte eine effektivere Immunsuppression möglicherweise auch die Langzeitergebnisse verbessern.

Leflunomid und Hydroxychloroquin: erschwinglich und global verfügbar

Die Autoren weisen auch darauf hin, dass weitere Studien erforderlich sind, um zu klären, ob die Behandlung auch bei Patienten mit geringerer systemischer Krankheitsaktivität, aber hoher Symptomlast wirksam ist. Diese Gruppe macht einen großen Anteil der Betroffenen aus. Zudem muss die langfristige Verträglichkeit weiter untersucht werden.

Dennoch betonen die Forschenden die Bedeutung der Wirkstoffneupositionierung – in diesem Fall die Kombinationstherapie mit Leflunomid und Hydroxychloroquin bei Sjögren-Syndrom: Beide Medikamente sind bereits weit verbreitet, kostengünstig und als Tablette verfügbar. Diese Vorteile könnten die Behandlung weltweit zugänglich machen, auch in Gesundheitssystemen mit begrenzten Ressourcen, so die Hoffnung der Studienautoren. (ja/BIERMANN)

Mehr zum Sjögren-Syndrom: https://biermann-medizin.de/molekulare-mechanismen-des-sjoegren-syndroms/