SLC25A51 reguliert den Transport von NAD in die Mitochondrien

Ein bislang noch kaum bekanntes Gen erweist sich als wichtiges Steuerelement mit Potenzial für die Entwicklung neuer Stoffwechseltherapien gegen das Altern und gegen Krebs.

Solute Carrier (SLC) werden in der biomedizinischen Wissenschaft jene Proteine genannt, die als Transporter fungieren und den Ein- und Austritt von Nährstoffen und Abfallprodukten in und aus der Zelle und ihren Organellen ermöglichen. Viele dieser Transporterproteine sind nach wie vor relativ wenig erforscht und die Frage danach, wie manche Nährstoffe in die Zellen bzw. aus den Zellen kommen, blieb häufig unbeantwortet. Ungeklärt war bis dato auch, wie Mitochondrien Zugang zu einem wichtigen Kofaktor unseres Stoffwechsels, dem Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD), erhalten. In der wissenschaftlichen Literatur gab es lediglich Hinweise auf mitochondriale NAD-Transporter bei Pflanzen und Hefe. Enrico Girardi und die Forschungsgruppe von CeMM Scientific Director Giulio Superti-Furga konnten nun in Kooperation mit WissenschaftlerInnen der Universität Bari (Italien) jenes Protein identifizieren, das für den so wichtigen Transport von NAD in die Mitochondrien zuständig ist: SLC25A51.

Messung der Nährstoffwege brachte Beleg

Für ihre Studien benutzten die WissenschaftlerInnen eine eigens kreierte Zelllinienbibliothek, welche es erlaubt, die paarweisen, genetischen Wechselwirkungen von je zwei SLCs zu untersuchen. Deren Gene werden einzeln und auch paarweise ausgeschaltet, die Auswirkungen dieser Eingriffe auf das Zellwachstum können daraufhin gemessen werden. Unter der kombinatorisch-bedingten großen Zahl an gemessenen Wechselwirkungen fielen besonders einige rund um das bisher uncharakterisierte Gen SLC25A51 auf. Die anderen wechselwirkenden SLCs transportieren verschiedene Nährstoffe, die aber alle über bekannte Stoffwechselprozesse mit NAD in Verbindung gebracht werden konnten. „Durch die genaue, quantitative Messung bestimmter Nährstoffe in den Zellen fanden wir heraus, dass das Vorhandensein von SLC25A51 mit der Menge an NAD korrelierte und, dass Zellen, denen SLC25A51 fehlte, nur extrem niedrige Mengen dieses Moleküls in ihren Mitochondrien aufwiesen“, erklärt Superti-Furga. „In unserer Studie zeigen wir auch, dass der bereits bekannte NAD-Transporter in Hefe und SLC25A51 in der menschlichen Zelle eine ähnliche Rolle spielen.“

Wichtiger Puzzlestein in der Wissenschaft

Die Frage nach der Existenz eines mitochondrialen NAD-Transporters beim Menschen wurde in der Wissenschaft schon seit geraumer Zeit diskutiert. „Die Ergebnisse unserer Forschung, die auch in zwei weiteren unabhängigen Studien von US-amerikanischen Laboratorien bestätigt wurden, geben eine wichtige Antwort darauf und eröffnen die Möglichkeit, den NAD-Gehalt in diesem Schlüsselorganell zu beeinflussen. NAD wird mit vielen physiologischen und pathologischen Prozessen wie Alterung, neurologischen Krankheiten und dem Stoffwechsel von Krebszellen in Verbindung gebracht. Unsere Studie stellt daher einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der biologischen Rolle dieses Moleküls dar. Gleichzeitig sehen wir auch das enorme therapeutische Potenzial, das sich aus der Möglichkeit einer etwaigen Modulation des NAD-Gehalts in Mitochondrien durch den Transporter SLC25A51 ergibt”, erklärt Superti-Furga.

Originalpublikation:
Girardi E et al. Epistasis-driven identification of SLC25A51 as a regulator of human mitochondrial NAD import. Nat Comm, 1. Dezember 2020.