Small-Fiber-Neuropathie: Gendefekt in TRPA1-Kanal wirkt anders als erwartet

TRPA1 gilt als wichtiger Vermittler von Schmerzsignalen bei der Small-Fiber-Neuropathie. Eine Forschungsgruppe aus Würzburg zeigt nun: Auch ein Funktionsverlust des Ionenkanals kann mit schweren neuropathischen Schmerzen einhergehen.

Die Small-Fiber-Neuropathie ist durch brennende Schmerzen gekennzeichnet, die zunächst in den Extremitäten auftreten und sich auf den gesamten Körper ausbreiten können. Diese Schmerzen werden durch eine Funktionsstörung der dünn myelinisierten Aδ- und der unmyelinisierten C-Fasern verursacht. Die zugrunde liegende Ätiologie der Erkrankung ist heterogen. Zunehmend rücken jedoch genetisch bedingte Veränderungen der Ionenkanäle in den Fokus – so auch des Schmerzkanals TRPA1 (Transient Receptor Potential Ankyrin 1).

Starke Schmerzen trotz verminderter Funktion des Schmerzkanals

Prof. Nurcan Üçeyler, leitende Oberärztin der Neurologie des Universitätsklinikums Würzburg (UKW), hat mit ihrer Arbeitsgruppe Translationale Somatosensorik nun eine seltene genetische Veränderung des TRPA1-Kanals anhand eines betroffenen Patienten genauer untersucht. Dabei machten sie eine spannende Entdeckung: Der Patient leidet unter starken Schmerzen, obwohl seine TRPA1-Kanäle aufgrund der genetischen Variante His560Asp weniger aktiv sind.

„Das Überraschende ist der scheinbare Widerspruch“, erläutert die Professorin für neuromuskuläre Neurologie und Schmerz. „Die untersuchte TRPA1-Variante macht den Schmerzkanal nicht, wie man zunächst vermuten könnte, überaktiv, sondern im Gegenteil, seine Funktion ist vermindert. Trotzdem ist die genetische Variante mit starken Schmerzen und einer Small-Fiber-Neuropathie verbunden“, sagt Üçeyler. Die Forschungsgruppe publizierte ihre Erkenntnisse kürzlich in der Fachzeitschrift „Pain“.

Schmerzkanal gelangt nicht an die Oberfläche der Nervenzellen

Um die Auswirkungen der genetischen Veränderung auf den Schmerz genauer zu untersuchen, stellte Erstautorin Dr. Nicole Michelle Schottmann, wissenschaftliche Mitarbeiterin von Üçeyler, aus induzierten pluripotenten Zellen des Patienten (43 Jahre, männlich) im Labor sensorische Neuronen her. Diese patienteneigenen Nervenzellen wurden zudem mit einem weiteren Zellmodell verglichen: mit HEK-Zellen, die die TRPA1-His560Asp-Variante exprimierten. Mittels verschiedener zellbiologischer und molekularbiologischer Methoden untersuchte die Forschungsgruppe, wie die TRPA1-Genvariante H560D die Funktion, Expression und Lokalisation des TRPA1-Kanals beeinflusst.

Dabei zeigte sich, dass die sensorischen Neuronen elektrisch erregbar waren und charakteristische neuronale und periphere Marker exprimierten. Gleichzeitig wiesen sowohl diese Zellen als auch das HEK-Zellmodell eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber dem TRPA1-Stimulator Allylisothiocyanat auf. Patch-Clamp-Versuche bestätigten in HEK-Zellen mit dem veränderten TRPA1-Kanal eine reduzierte agonisteninduzierte Ionenstromantwort. Zudem waren die TRPA1-Expression, die Membranlokalisierung und die Kanalglykosylierung beeinträchtigt, während die Lebensfähigkeit der Zellen erhalten blieb.

„Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass der Kanal nicht richtig an die Oberfläche der Nervenzellen gelangt und dadurch in seiner Funktion beeinträchtigt ist“, erklärt Schottmann die Ergebnisse. „Damit zeigen wir, dass der Zusammenhang zwischen einer genetischen Veränderung und der Entstehung von Schmerzen deutlich komplexer sein kann als bisher angenommen.“

Genetische Befunde in der Praxis mit Vorsicht interpretieren

Selbst wenn eine Genveränderung die unmittelbare Funktion des betroffenen Proteins nicht verstärkt, sondern beeinträchtigt, kann sie mit einer Erkrankung in Verbindung stehen. „Mit unserer Arbeit verdeutlichen wir, wie vielseitig der Zusammenhang zwischen genetischen Veränderungen und Schmerz ist, und unterstreichen, dass genetische Befunde in der klinischen Praxis mit Vorsicht interpretiert werden müssen“, sagt Üçeyler.

Im nächsten Schritt möchte sich die Arbeitsgruppe auf die Erforschung der Mechanismen konzentrieren, die genetische Befunde in schmerzassoziierten Genen mit dem klinischen Phänotyp verbinden. Ein besseres Verständnis dieser Mechanismen könnte neue Ansatzpunkte für die Entwicklung gezielter Medikamente und somit bessere Behandlungsmöglichkeiten liefern. Bis daraus konkrete Therapien entstehen, sind jedoch noch weitere Forschungsschritte notwendig.

(ah/BIERMANN)