Steuerung der kutanen Immunabwehr durch PD-1 entschlüsselt

Forschende der Weill Cornell Medicine, New York, USA, fanden heraus, dass PD-1 eine entscheidende Rolle dabei spielt, T-Zellen in langlebige Immunzellen der Haut zu differenzieren.

Bereits in der Frühphase einer Infektion wirkt PD-1 wie ein Steuerungsinstrument und dirigiert T-Zellen zur Entwicklung von residenten T-Gedächtniszellen, die langfristig im Hautgewebe verweilen und so eingedrungene Pathogene oder Tumorzellen bei erneutem Kontakt rasch erkennen und eliminieren können. Diese präklinischen Ergebnisse, veröffentlicht in „Nature Immunology“, könnten die Anwendung von Immuncheckpoint-Inhibitoren in der Onkologie grundlegend beeinflussen.

Wichtig zur Reifung von T-Gedächtniszellen

Die Forschenden fanden heraus, dass PD-1 notwendig ist, damit sich T-Gedächtniszellen entwickeln und in der Haut verankern – ein Vorgang, der erklärt, warum Nebenwirkungen bei Checkpoint-Inhibition auftreten. PD-1 unterdrückt Immunantworten somit nicht nur: Es initiiert aktiv die Reifung von T-Gedächtniszellen.

Durch Blockade von PD-1 – entweder gentechnisch oder mittels Antikörper – ließ sich beobachten, dass T-Zellen in der Haut nach Infektion keine Gedächtnisfunktion ausbildeten oder sich nicht im Gewebe verankerten. Diese Notwendigkeit wurde genetisch, pharmakologisch und mithilfe bildgebender Verfahren nachgewiesen.

Wachstumsfaktor als Gegenspieler

Genomische Analysen weisen zudem darauf hin, dass das Zytokin TGF-β am Gedächtnisbildungsprozess beteiligt ist. TGF-β-Signale sind in der Haut und Lunge essenziell für die Entwicklung von T-Gedächtniszellen. PD-1 hilft den Zellen, diese Signale zu nutzen. Wird PD-1 früh blockiert – etwa durch eine Checkpoint-Therapie – kann die Bildung von T-Gedächtniszellen gestört und Nebenwirkungen begünstigt werden. Experimentell konnte gezeigt werden, dass die Zugabe von TGF-β die Bildung von T-Gedächtniszellen nach frühzeitiger PD-1-Blockade teilweise rettet.

Neue Perspektiven für die Immuntherapie

Die Erkenntnisse legen nahe, dass PD-1-inhibierende Krebstherapien künftig gezielter eingesetzt und zeitlich besser abgestimmt werden sollten, um unerwünschte Nebenwirkungen zu minimieren und die Immunabwehr nicht unnötig zu schwächen. Darüber hinaus ergeben sich neue Perspektiven für zelluläre Therapiekonzepte bei Autoimmunerkrankungen.