Studie enthüllt, wie bei Kindern ein seltener Typ von Leberkrebs entsteht

Leberkrebs tritt im Kindesalter selten auf. Ist dies doch der Fall, sind die beiden Haupttypen das Hepatoblastom (HB) und das Hepatozelluläre Karzinom (HCC). In manchen Fällen weisen die Tumoren jedoch Merkmale beider Typen auf. Solche Tumoren werden in einer dritten Kategorie zusammengefasst – dem Hepatoblastom mit Karzinommerkmalen (HBC).

Zu Tumoren dieser Kategorie gibt es noch viel offene Fragen. In einer aktuellen Studie, die im „Journal of Hepatology“ veröffentlicht wurde, liefern Forschende vom Baylor College of Medicine, des Texas Children´s Hospital (beide USA) und kooperierender Institutionen wertvolle Erkenntnisse zur zellulären Zusammensetzung von HBCs und zu den Beziehungen zwischen verschiedenen Zelltypen innerhalb dieser Tumoren. Die Ergebnisse haben laut den Autoren Auswirkungen auf das Ansprechen der Tumoren auf Therapien und das Verständnis der Entstehung von HBCs.

Einsatz unterschiedlicher Verfahren zur Profilerstellung

„Unser Team hat im Jahr 2022 HBCs als dritte Gruppe von Lebertumortypen bei Kindern identifiziert“, berichtet Koautor Dr. Pavel Sumazin, Professor für Pädiatrie, Hämatologie und Onkologie am Baylor College of Medicine. Er ist außerdem mit dem Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Center und dem Bereich Quantitative und Computergestützte Biowissenschaften an der Baylor University assoziiert.

„In der aktuellen Studie haben wir verschiedene genetische Profilierungstechniken angewendet, um die Zusammensetzung von 42 HBCs zu charakterisieren und die Ursprünge der verschiedenen Zelltypen sowie deren Reaktionen auf die Behandlung zu ermitteln.“

HBCs bestehen aus drei Arten von Krebszellen

Mithilfe der Einzelzellsequenzierung von DNA und RNA entdeckten die Wissenschaftler, dass HBC-Tumoren drei Arten von Krebszellen enthalten: HB-ähnliche Zellen, HCC-ähnliche Zellen und HBC-spezifische Zellen, die molekulare Merkmale sowohl von HBs als auch von HCCs aufweisen. „HBCs entstehen aus Leberstammzellen, und diese Art undifferenzierter Tumorzellen spricht weniger gut auf eine Chemotherapie und Immuntherapie an“, erklärt Sumazin.

Die Analyse der Behandlungsdaten zu 41 Patienten mit Leberkrebs zeigte, dass Kinder mit HBC-Tumoren schlechtere Überlebensraten hatten als solche mit typischen HB. „Das Fünf-Jahres-Gesamtüberleben liegt bei etwa 80 Prozent für HB-Patienten und bei etwa 40 Prozent für HBC-Patienten“, erläutert Sumazin. „Dabei haben transplantierte HBC-Patienten eine bessere Prognose. Dieser signifikante Unterschied unterstreicht, wie wichtig es ist, die Ursachen für die Therapieresistenz von HBC-Tumoren zu verstehen.“

Übergänge vom HB zum HBC und zum HCC

Als das Team die Beziehungen zwischen den verschiedenen Zelltypen in HBC-Tumoren untersuchte, stellte sich heraus, dass HBC-Zellen von HB-Vorläuferzellen abstammen und sich zu HCCs entwickeln können. Dies unterstreicht laut den Wissenschaftlern die Existenz eines molekularen Kontinuums zwischen HBs und HCCs.

„Diese Übergänge (von HB zu HBC zu HCC) finden in fürhen emryonalen Stadien der Leberentwicklung statt“, erklärt Sumazin. „HBC-Tumoren bestehen tendenziell aus Zellen, deren Differenzierung gestoppt wurde und die molekulare und andere charakteristische Merkmale früher Leberstammzellen beibehalten.“

Gestörter WNT-Signalweg

Die beschriebenen Übergänge von HB zu HBC und HCC treten auf, wenn der WNT-Signalweg gestört ist. „Dieser Signalweg spielt eine entscheidende Rolle in der frühen Phase der normalen Leberentwicklung: Er ist in Stammzellen sehr aktiv und wird dann normalerweise herunterreguliert, um die Zelldifferenzierung zu ermöglichen“, erläutert Sumazin. „In allen HBC-Tumoren bleibt WNT jedoch aktiv und verhindert die normale Zellentwicklung. Die Hemmung des WNT-Signalweges förderte die Zelldifferenzierung und erhöhte die Sensitivität gegenüber einer Chemotherapie.“

Die Studie zeige, dass der Prozess, der zur Entstehung von HBC-Tumoren führt, dynamisch ist und mehrere Übergänge von HBs zu HBCs und von HBCs zu HCCs umfasst, erklären die Forschenden. Sumazin sagt: „Wir konnten zeigen, dass HBCs nicht aus einer einzigen Vorläuferzelle entstehen, die unabhängig voneinander Übergänge von Tumorzellen zu HBCs durchlaufen.“

Zusammen liefern diese Erkenntnisse nach Auffassung der verantwortlichen Forschenden ein neues Modell der Entwicklung von Leberkrebs im Kindesalter, das die anhaltende WNT-Signalgebung während der frühen Leberentwicklung mit der Heterogenität des Tumors, Tumorzellübergängen und dem Krankheitsverlauf verknüpft.