Stuhltransplantation verbessert Erfolg von Immuntherapie bei Nierenkrebs

Eine neue italienische Studie in „Nature Medicine“ liefert überzeugende Evidenz dafür, dass die Stuhltransplantation (FMT*) die Wirksamkeit der Immuntherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem metastasiertem Nierenzellkarzinom (mRCC) steigern kann.

In den vergangenen zehn bis 15 Jahren hat die Immuntherapie die Behandlung vieler Krebserkrankungen, darunter auch Nierenkrebs, revolutioniert. Ein erheblicher Anteil der Patienten spricht jedoch entweder gar nicht auf die Therapie an oder profitiert nur geringfügig. Zunehmende Evidenz deutet darauf hin, dass die Darmmikrobiota sowohl bei der Krebsentstehung als auch beim Ansprechen auf die Immuntherapie eine entscheidende Rolle spielt.

„Es ist bekannt, dass die Darmmikrobiota das Immunsystem beeinflusst. Zudem können bei Nierenkrebs verschiedene Faktoren – wie beispielsweise eine ausgeprägte Angiogenese und Entzündungsmediatoren wie Interleukin-6 – die Wirksamkeit der Immuntherapie verringern“, erklärt Giampaolo Tortora, Professor für Medizinische Onkologie an der Università Cattolica del Sacro Cuore und Direktor des Comprehensive Cancer Center der Fondazione Policlinico Gemelli IRCCS.

Erste randomisierte Studie weltweit zu dieser Fragestellung

Aufbauend auf diesen Erkenntnissen untersuchte die TACITO-Studie – eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-IIa-Studie –, ob eine FMT von Spendern, die ein vollständiges Ansprechen auf die Immuntherapie erreicht hatten, die klinischen Ergebnisse bei Patienten mit mRCC verbessern kann. Alle Patienten wurden mit der Standard-Erstlinienkombination aus Pembrolizumab (einem Immuncheckpoint-Inhibitor) und Axitinib (einem antiangiogenen zielgerichteten Medikament) behandelt.

„Unsere Arbeitshypothese war, dass die Transplantation einer ‚günstigen‘ Darmmikrobiota das Ansprechen auf die Immuntherapie verbessern könnte“, erläutert Studienleiter Dr. Gianluca Ianiro, Nachwuchswissenschaftler im Bereich Verdauungskrankheiten an der Università Cattolica del Sacro Cuore und Arzt am CEMAD der Fondazione Policlinico Gemelli IRCCS. „TACITO ist die weltweit erste randomisierte Studie, die die Ergebnisse der Immuntherapie nach einer FMT von Patienten, die auf die Immuntherapie angesprochen haben, mit denen einer Placebo-Gruppe vergleicht.“

Höhere Ansprechrate, längeres progressionsfreies Überleben

An der Studie nahmen 45 unbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem Nierenkrebs teil, die randomisiert entweder eine Spender-FMT (d-FMT) oder eine Placebo-FMT (p-FMT) erhielten. Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben nach zwölf Monaten.

Nach einem Jahr waren 70 Prozent der Patienten in der d-FMT-Gruppe progressionsfrei, verglichen mit 41 Prozent in der Placebo-Gruppe. Obwohl dieser Unterschied für den primären Endpunkt statistisch nicht signifikant war, zeigten mehrere sekundäre Endpunkte vielversprechende Ergebnisse.

„Insbesondere“, so Prof. Roberto Iacovelli, Co-Studienleiter und Lehrbeauftragter für Onkologie an der Università Cattolica del Sacro Cuore, „war das mediane progressionsfreie Überleben in der d-FMT-Gruppe deutlich länger – 24 Monate gegenüber 9 Monaten in der Kontrollgruppe – was einer 50-prozentigen Reduktion des Progressionrisikos entspricht.“ Auch die objektive Ansprechrate war in der d-FMT-Gruppe (52%) höher als in der Placebo-Gruppe (32%).

Eliminierung schädlicher Bakterienstämme zentral

Bemerkenswerterweise zeigten sich die Vorteile der FMT in Kombination mit einer Immuntherapie besonders ausgeprägt bei Patienten mit mittlerem oder hohem prognostischem Risiko. „Dieser Befund ist besonders relevant, da diese Patienten typischerweise weniger Therapieoptionen und schlechtere Behandlungsergebnisse haben“, ergänzt Dr. Chiara Ciccarese, Ko-Erstautorin der Studie und Onkologin an der Università Cattolica del Sacro Cuore.

Mikrobiom-Analysen unter der Leitung von Prof. Nicola Segata (Universität Trient) bestätigten die erfolgreiche Ansiedlung der Spenderbakterienstämme und eine erhöhte mikrobielle Diversität – ein Indikator für ein gesundes Darmökosystem. Wichtig ist, dass der klinische Nutzen enger mit dem Vorhandensein oder der Eliminierung spezifischer „schädlicher“ Bakterienstämme als mit dem allgemeinen Ansiedlungsgrad korrelierte.

Kontrollierte Bedingungen zur Minimierung des Infektionsrisikos

Aus Sicherheitsgründen entsprach die FMT-Präparation strengen Qualitäts- und Biosicherheitsstandards. „Die Spenderproben wurden umfassend klinisch und mikrobiologisch untersucht, einschließlich Tests auf bakterielle, virale und parasitäre Krankheitserreger“, erklärt Maurizio Sanguinetti, Professor für Mikrobiologie an der Università Cattolica del Sacro Cuore. „Alle Verfahren wurden unter kontrollierten Bedingungen durchgeführt, um das Infektionsrisiko zu minimieren.“

„Diese Ergebnisse liefern weitere Evidenz dafür, dass die Darmmikrobiota ein wichtiger Modulator des Ansprechens auf eine Immuntherapie ist“, schlussfolgert Ianiro. „Die FMT von sorgfältig ausgewählten Spendern könnte sich als wichtige ergänzende Strategie zur Verbesserung der Behandlungsergebnisse beim metastasierten Nierenzellkarzinom erweisen, wahrscheinlich durch die Bereitstellung eines immunologischen Stimulus, der das Ansprechen auf die Therapie verstärkt.“

Weitere Studien mit größeren Patientengruppen sind erforderlich, um diese Ergebnisse zu bestätigen und die zugrunde liegenden biologischen Mechanismen besser zu verstehen. Zukünftig gehen Forscher davon aus, dass die Darmmikrobiota als prädiktiver Biomarker für das Ansprechen auf Immuntherapien dienen und durch innovative Strategien – wie beispielsweise lyophilisierte Kapseln oder definierte mikrobielle Vereinigungen – moduliert werden kann, und zwar über die alleinige Anwendung der Stuhltransplantation hinaus.

Die TACITO-Studie wurde vom italienischen Gesundheitsministerium im Rahmen der Ausschreibung „Ricerca Finalizzata – Giovani Ricercatori“ 2018 (Projekt GR–2018–12365734) gefördert.

* fecal microbiota transplantation