Therapieresistenz von Darmkrebs: Neue Erkenntnisse weisen Wege zu wirksamen Behandlungsansätzen

In einem Mausmodell legen Forschende aus den USA dar, wie sich Darmkrebs aus ausgereiften Darmzellen entwickeln kann, die sich in Stammzellen zurückverwandeln. Die Ergebnisse erklären, warum Darmtumoren häufig therapieresistent sind und liefern wichtige Ansätze für die Entwicklung wirksamer Therapien.

In der jüngeren Vergangenheit war ein besorgniserregender, rasanter Anstieg von Darmkrebsfällen unter Erwachsenen unter 55 Jahren aufgefallen. Die neue Studie bringt nun diesen Anstieg mit einer Kombination von Faktoren in Verbindung: Dazu gehören eine westliche Ernährungsweise mit einem hohen Anteil an verarbeiteten Lebensmitteln, Fett und Zucker sowie Bewegungsmangel, Adipositas und Veränderungen des Darmmikrobioms – Faktoren, die allesamt zu Zellmutationen und bösartigem Tumorwachstum beitragen können.

Jüngste Studien haben Stammzellen als wesentliche treibende Kraft bei der Entstehung von Darmkrebs identifiziert. Allerdings blieben die genauen Vorgänge auf zellulärer Ebene im Darm bislang weitgehend ungeklärt. Nun beleuchtet die aktuelle Arbeit von Forschenden des Stevens Institute of Technology in Hoboken (USA) – veröffentlicht in der Fachzeitschrift „Cell Death & Disease“ – das komplexe zelluläre Umfeld des Darms.

Lgr5-positive Stammzellen im Fokus

Im Rahmen der Studie konzentrierte sich das Team unter der Leitung von Assistenzprofessorin Ansu Perekatt vom Fachbereich Chemie und Chemische Biologie an der  Charles V. Schaefer, Jr. School of Engineering and Science auf Lgr5-positive Stammzellen. „Diese Stammzellen sind entscheidend für die rasche Erneuerung des Gewebes der Darmschleimhaut“, erklärt Perekatt. Sie möchte die Ursachen für das häufige Wiederauftreten von Krebs nach einer Behandlung verstehen und Strategien entwickeln, die gezielt gegen Tumorrezidive wirken. „Es handelt sich um sich schnell teilende Zellen, aus denen Vorläuferzellen hervorgehen, um die Darmschleimhaut kontinuierlich zu erneuern“, erläutert die Wissenschaftlerin.

Der Darm weist eine spezifische Organisationsstruktur auf: Lgr5-positive Stammzellen und die aus ihnen entstehenden Vorläuferzellen verbleiben in den Darmkrypten, bis sie bereit sind, „auszuwandern“ und ihre spezifischen Funktionen zu übernehmen. Die Darmzotten bestehen aus ausgereiften, spezialisierten Zellen, die zuvor aus den Krypten gewandert sind. Wenn neue Zellen aus den Krypten zu den Zotten aufsteigen, stellen sie normalerweise ihre Teilung ein und nehmen ihre endgültige Funktion als ausgereifte Zellen wahr.

Entwicklung von Kolontumoren: Bottom-up oder Top-down

In diesem Umfeld können sich Kolontumoren auf zwei Arten entwickeln, beschreibt Perekatt. Der eine Weg ist der „Bottom-up“-Prozess, bei dem normale Stammzellen tief im Darmgewebe mutieren und zu Krebszellen werden. Der zweite Weg, der „Top-down“-Prozess, tritt ein, wenn sich ausgereifte Zellen nahe der Darmoberfläche umprogrammieren, wieder stammzellähnliche Eigenschaften annehmen und sich schließlich in Krebszellen verwandeln.

„Ausgereifte Zellen können ihren Entwicklungsweg manchmal umkehren und wieder stammzellähnlich werden, insbesondere nach einer Verletzung oder wenn normale Stammzellen verloren gehen“, erklärt Perekatt. „Ein ähnlicher Prozess kann bei Kolontumoren ablaufen: Hier können ausgereifte, bereits spezialisierte Zellen eine ‚De-novo-Stammzellhaftigkeit‘ (De-novo-Stemness) erwerben und wieder ein stammzellähnliches Verhalten zeigen.“

Untersuchung im Mausmodell

Im Rahmen der Studie löste Perekatts Team in einem Mausmodell Mutationen in einer Gruppe von Stammzellen aus und beobachtete deren weitere Entwicklung. Die Wissenschaftler stellten fest, dass die mutierten Stammzellen zwar schließlich durch normale, gesunde Stammzellen ersetzt wurden, sich jedoch eine Untergruppe der Vorläuferzellen dieser Mutanten zu Krebszellen entwickelte. „Wir wissen nicht, warum sie sich verändern und warum dies nur bei einer Untergruppe geschieht“, sagt Perekatt. „Es geschieht sehr zufällig, sehr sporadisch. Doch wenn sie sich verändern, entstehen Tumoren.“

Darüber hinaus beobachteten die Wissenschaftler, dass Tumoren, die aus Zellen mit dieser neu erworbenen Stammzellhaftigkeit hervorgingen, über bessere Überlebensmechanismen verfügten. „Sie besaßen die Fähigkeit, sich vor oxidativem Stress zu schützen“, berichtet Perekatt und bezieht sich dabei auf sauerstoffhaltige Moleküle, die natürlicherweise im Zellstoffwechsel lebender Organismen vorkommen und Zellen schädigen können.

Neue Erkenntnisse könnten Diversität und Therapieresistenz von Darmkrebs erklären

Nach Auffassung der Autoren liefert die Studie eine Erklärung dafür, dass kolorektale Tumoren schwer zu behandeln sind, weil sie häufig eine Resistenz gegenüber Therapien entwickeln. „Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Darmtumoren nicht nur aus geschädigten Stammzellen entstehen können, sondern auch aus Zellen, die sich in stammzellähnliche Krebszellen zurückverwandeln“, fasst Perekatt zusammen. „Dies könnte dazu beitragen, die Vielfalt und Therapieresistenz von Darmkrebs zu erklären.“

Die neuen Erkenntnisse könnten dazu beitragen, neue Therapien gegen Darmkrebs zu finden. „Wenn man nur die Zellen behandelt, die zu Krebszellen werden, ohne dabei auch jene Zellen ins Visier zu nehmen, die eine ‚De-novo-Stammzell-Eigenschaft‘ erworben haben, wird der Krebs wahrscheinlich zurückkehren“, konstatiert Perekatt. „Daher ist es entscheidend zu verstehen, was diese Rückkehr in den Stammzellzustand verursacht, um neue und wirksame Therapien gegen Darmkrebs zu entwickeln.“