Umgestaltetes Darmmikrobiom kann Nanopartikel-basierte Chemotherapien verstärken

Eine neue Studie unter der Leitung von Forschern des MD Anderson Cancer Center der Universität von Texas hat einen Weg aufgezeigt, das Darmmikrobiom so zu verändern, dass Chemotherapien auf Nanopartikelbasis Tumore besser erreichen.

Die in „Nature Materials” veröffentlichte Studie wurde von Dr. Betty Kim, Professorin für Neurochirurgie, Dr. Wen Jiang, außerordentlicher Professor für Strahlentherapie, und Dr. Jennifer Wargo, Professorin für chirurgische Onkologie und Genomische Medizin, geleitet. Kim und Wargo sind beide Kernmitglieder des James P. Allison Institute™. Diese Forschung war ein Kooperationsprojekt über die Platform for Innovative Microbiome and Translational Research (PRIME-TR).

In präklinischen Modellen führte die Veränderung der Darmflora durch eine kurze Antibiotika-Therapie dazu, dass sich die Verweildauer einer auf Nanopartikeln basierenden Chemotherapie im Blutkreislauf verdoppelte, sich die Wirkstoffanreicherung in Tumoren erhöhte und sich das Überleben bei verschiedenen Krebsarten verbesserte.

Bemerkenswerterweise wurde dieser Effekt durch das Mikrobiom selbst und nicht durch das Immunsystem hervorgerufen. Dies deutet darauf hin, dass Mikrobiom-gerichtete Ansätze zukünftig genutzt werden könnten, um die Verabreichung dieser Chemotherapie-Klasse zu verbessern.

Direkter Einfluss des Darmmikrobioms auf die Chemotherapie

„Seit Jahrzehnten versuchen Wissenschaftler zu beeinflussen, wie aggressiv die Leber Nanomedikamente filtert, indem sie die Medikamente selbst neugestalten. Unsere Forschung zeigt, dass die Biologie des Wirtsorganismus – insbesondere das Darmmikrobiom – genauso wichtig ist wie das Partikeldesign“, erklärte Jiang. „Dies ist die erste Studie, die belegt, dass das Darmmikrobiom die Chemotherapie direkt beeinflussen kann und damit eine völlig neue Strategie zur Verbesserung der Krebsbehandlung eröffnet.“

Nanopartikel-basierte Chemotherapie – Medikamente, die in mikroskopisch kleinen Trägern wie Liposomen oder Albumin-Partikeln verpackt sind – wird zur Behandlung verschiedener Krebsarten eingesetzt, darunter Brust-, Eierstock- und Bauchspeicheldrüsenkrebs. Der größte Teil der Therapie erreicht jedoch nie den Tumor, da Immunzellen in der Leber – sogenannte Kupffer-Zellen – die Medikamentenpartikel aggressiv aus dem Körper entfernen.

Darmbakterien senden chemische Signale an diese Leberzellen mithilfe von Gallensäuren, natürlichen chemischen Verbindungen, die bei der Verarbeitung von Galle durch Darmbakterien entstehen. Als das häufig verwendete Antibiotikum Metronidazol verabreicht wurde, um bestimmte Darmbakterien gezielt zu reduzieren, sank der Gallensäurespiegel. Dies führte dazu, dass die Kupffer-Zellen in einen Ruhezustand wechselten.

Infolgedessen bauten die Kupffer-Zellen weniger Nanomedizin-Partikel ab, was eine verlängerte Zirkulation und erhöhte Anreicherung im Tumor ermöglichte. Dies resultierte in präklinischen Modellen von Darm-, Brust- und Bauchspeicheldrüsenkrebs sowie Melanomen zu einem signifikant verlangsamten Tumorwachstum und einem verlängerten Überleben.

Fäkale Mikrobiota-Transplantation liefert den Beweis

Um festzustellen, ob das Mikrobiom selbst und nicht etwa Antibiotikareste dafür verantwortlich waren, führten die Forscher eine fäkale Mikrobiota-Transplantation (FMT) durch. Dabei übertrugen sie Darmmikroben-Gemeinschaften von mit Antibiotika behandelten Spendern auf keimfreie Empfängertiere. Tests bestätigten, dass das übertragene Material keine nachweisbaren Antibiotika enthielt. Dennoch zeigten diese Empfängertiere die gleiche verbesserte Abgabe an den Tumor wie die ursprünglich mit Antibiotika behandelte Gruppe.

Frühere Forschungen des Wargo-Labors und von PRIME-TR haben gezeigt, dass das Darmmikrobiom die Wirksamkeit der Immuntherapie steigern kann, indem es das Immunsystem zur Bekämpfung von Krebszellen reaktiviert.

Diese Ergebnisse bestätigen, dass der positive Effekt im Mikrobiom kodiert und zwischen Wirten übertragbar ist. Diese Studie zeigt erstmals, dass das Darmmikrobiom die Chemotherapie direkt verbessern kann, indem es die physikalische Verteilung von Medikamenten im Körper verändert. Dadurch positionieren sich mikrobiombasierte Strategien als potenzielle zukünftige Ansätze zur Verbesserung der Nanopartikel-basierten Krebstherapie.

Wie geht es mit diesem Ansatz weiter?

In dieser Studie diente die FMT dazu, zu demonstrieren, dass das Mikrobiom den Effekt vermittelt und zwischen Wirten übertragen kann – und nicht an sich als vorgeschlagene Krebstherapie. Die Ergebnisse eröffnen dennoch mehrere vielversprechende Wege für die klinische Anwendung. Das Antibiotikum Metronidazol ist bereits zugelassen und verfügt über ein gut etabliertes Sicherheitsprofil. Daher ist die kurzzeitige Verabreichung in Kombination mit einer Nanopartikel-basierten Chemotherapie eine praktikable Strategie für die klinische Prüfung.

Anstatt auf eine verlängerte Antibiotika-Exposition zu setzen, welche die mikrobielle Gemeinschaft im Darm weitgehend dezimiert, könnten künftige Forschungsarbeiten untersuchen, wie sich gezielt ein vorteilhafter Mikrobiom-Zustand herbeiführen lässt – etwa durch kurzzeitige Antibiotika-Therapien, definierte mikrobielle Konsortien oder auf Gallensäuren ausgerichtete Therapien, die diesen Effekt nachahmen.

Die Studie legt zudem nahe, dass Profile des Darmmikrobioms und Gallensäure-Signaturen eines Tages als Biomarker dienen könnten, um vorherzusagen, welche Patienten am besten auf Nanomedizin ansprechen und welche möglicherweise von einer vorangehenden, das Mikrobiom modifizierenden Begleittherapie profitieren würden.

„Die hepatische Clearance ist keine starre physiologische Gegebenheit, sondern ein dynamischer Zustand, der über das Mikrobiom beeinflusst werden kann“, erklärte Wargo. „Wenn wir verstehen, wie das Mikrobiom die Wirkstoffabgabe prägt, können wir die Chemotherapie nicht mehr nur als Interaktion zwischen Medikament und Tumor betrachten, sondern als Wechselspiel zwischen Medikament, Mikrobiom und Wirt – ein Ansatz, der unsere künftige Behandlungsplanung für Patienten verändern könnte.“

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