Unterdrückung der TANGO1/cTAGE5-Interaktion durch Peptide kann schädliche extrazelluläre Kollagenablagerung bei Fibrose reduzieren

Ein Forschungsteam hat eine neuartige Strategie zur Kontrolle zellulärer Prozesse mithilfe von Peptiden entwickelt, die neue therapeutische Ansätze zur Behandlung schwer behandelbarer Bindegewebserkrankungen ermöglichen könnte.

Forschende der Universität zu Köln und des Centre for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona (Spanien) haben eine experimentelle Strategie entwickelt, die Peptide als Inhibitoren nutzt, um die Auswirkungen der überschießenden Absonderung von Bindegewebe zu reduzieren. Die Ergebnisse aus Experimenten mit Zellen von Patienten und aus Tierversuchen zeigten, dass der neue Ansatz effektiv und nicht toxisch ist.

Die extrazelluläre Matrix (ECM) füllt den Interzellularraum aus. Wenn Fibroblasten unkontrolliert ECM-Proteine wie etwa Kollagen ausscheiden, kann dies zu Narbenbildung und Fibrose in den betroffenen Organen führen. Dies geschieht oft als Folge eines chronisch entzündlichen Prozesses. Die Konsequenz ist ein unkontrollierter Wundheilungsprozess beziehungsweise eine nicht vollständige Regeneration mit Funktionseinbußen des betroffenen Gewebes. Bisher gibt es noch keine befriedigenden Behandlungsmöglichkeiten.

Das Forschungsteam hat die Möglichkeit einer gezielten Kontrolle der Kollagen-Absonderung erforscht. Der Mechanismus der Sekretion von sehr großen Proteinen wie Kollagen aus dem endoplasmatischen Reticulum (ER) wurde erst kürzlich auf molekularer Ebene verstanden. Dabei entdeckten Forschende auch die Proteine der TANGO1-Familie, darunter TANGO1 und das eng verwandte cTAGE5. Die Interaktion zwischen diesen beiden Proteinen ist einer der Schlüsselschritte bei der Organisation der „Exit-Route“ für Kollagen aus dem ER ins Gewebe. Die Arbeitsgruppen entwickelten in enger Zusammenarbeit Peptide, die in die Zellen gelangen können und eine Protein-Protein-Interaktion zwischen TANGO1 und cTAGE5 gezielt ansteuern. Die Peptide können regulieren, wie viel Kollagen abgesondert wird und ins Gewebe gelangt.

Die Peptide wurden in Fibroblasten von Patienten mit Sklerodermie getestet. Diese Erkrankung ist durch eine Fibrose der Haut und vieler anderer Organe gekennzeichnet. „Tatsächlich führte die Behandlung mit den Peptiden zu einer signifikanten Reduktion der Kollagensekretion in den kultivierten Zellen. Das lässt vermuten, dass diese Peptide erfolgreich die TANGO1/cTAGE5-Interaktion unterdrücken und sich somit die Aktivität der Fibroblasten normalisieren lässt“, sagt Prof. Ines Neundorf vom Institut für Biochemie der Universität zu Köln. Auch weitere Studien am Zebrafisch, einem üblichen Modellorganismus für die Untersuchung von Gewebeentwicklung und Wundheilung, zeigten eine sichtbare Kollagenreduktion in den betroffenen Bereichen.

Insgesamt ergab die Studie, dass die Aktivität der beiden Proteine TANGO1 und cTAGE5 durch ihr präzises Ansteuern mit Peptiden spezifisch kontrolliert werden kann. Außerdem können mithilfe der hier entwickelten zellgängigen Peptide der ER-Export spezifischer Proteine der extrazellulären Matrix reguliert werden. Neundorf ist überzeugt: „Die Ergebnisse dieser Studie sind grundlegend für die Entwicklung zukünftiger therapeutischer Interventionen bei schwer behandelbaren fibrotischen Erkrankungen, die durch eine übermäßige Proteinproduktion der extrazellulären Matrix gekennzeichnet sind.“