US-Forscher entdecken neues Puzzleteil zum Verständnis des Suchtpotenzials von Opioiden

Wie lässt sich die schmerzlindernde Wirkung von Opioiden erhalten und gleichzeitig ihr Suchtpotenzial verringern? In einer „Nature“–Studie berichten US-Forschende von einem Schritt in Richtung dieses Ziels.

Anhand von Experimenten an Mäusen fand das Team der Duke University School of Medicine in Durham (USA) heraus, dass cholinerge Neuronen im Nucleus accumbens offenbar eine wichtige Rolle beim Belohnungslernen spielen – einem Prozess, der den Grundstein für die Entwicklung einer Opioidsucht legt. Die Studie stellt Schlussfolgerungen früherer Studien in Frage – und könnte den Weg zu Medikamenten ebnen, die zwar die analgetische Opioidwirkung erhalten, aber ihr Suchtpotenzial umgehen.

Belohnungslernen entscheidend für die Suchtentwicklung

Der analgetische Effekt der Opioide geht auf die Aktivierung von Opioid-Rezeptoren in verschiedenen Hirnregionen, im Rückenmark und im peripheren Nervensystem zurück. Im Gehirn selbst verändern sie die Ausschüttung von Dopamin und anderen Botenstoffen, die beeinflussen, wie eine Person Schmerzen wahrnimmt. „Man spürt den Schmerz vielleicht noch, aber er stört einen nicht“, verdeutlicht Dr. Mike Tadross, Assistenzprofessor für Neurochirurgie und leitender Autor der aktuellen „Nature“-Studie. „Diese Art der Schmerzlinderung ist einzigartig für Opioide.“

Doch diese Wirkungen sind mit Risiken verbunden. Das Gehirn kann lernen, das Medikament mit wünschenswerten Ergebnissen zu verknüpfen – ein Prozess, der als Belohnungslernen bezeichnet wird und entscheidend zur Entwicklung einer Sucht beiträgt.

Cholinerge Neuronen im Nucleus accumbens als Schlüssel

Die Forschungsgruppe um Tadross entdeckte nun in Mäusen, dass die Hemmung der Opioidwirkung in speziellen Neuronen die Aktivierung des Belohnungslernens unterdrückt. Dabei handelte es sich um Acetylcholin freisetzende Neuronen im Nucleus accumbens. Die Blockade der Wirkung von Morphin in diesen Neuronen verhinderte die wirkstoffbezogenen Assoziationen, die dem Belohnungslernen zugrunde liegen. Sie beeinträchtigte jedoch weder dessen schmerzlindernde Wirkung noch die Erhöhung des Dopaminspiegels im Gehirn.

„Das Besondere an unserer Studie ist, dass sie zeigt, dass der Anstieg des Dopaminspiegels von der erlernten Präferenz für das Medikament getrennt werden kann“, erläutert Tadross. „Dopamin allein reicht nicht aus, das Opioid-Belohnungslernen scheint auch einen Rückgang des Acetylcholins zu erfordern, der von einem kleinen cholinergen Knotenpunkt gesteuert wird.“ Das wiederum deute darauf hin, dass die Vorteile der Opioide – die Veränderung der Wahrnehmung von Schmerzen im Gehirn – beibehalten werden könnten, während man sie gleichzeitig potenziell weniger suchterzeugend machen könnten, so Tadross.

Neue Methode stellt frühere Erkenntnisse infrage

Dopamin wird oft als „Belohnungshormon“ des Gehirns bezeichnet. Opioide lösen eine Dopaminausschüttung im Nucleus accumbens aus. Diese Hirnregion spielt eine wichtige Rolle bei Motivation, Emotionen und Lernen. Da der Dopaminspiegel bei der Einnahme von Opioiden ansteigt, haben Wissenschaftler ihn lange Zeit als einen der Haupttreiber des Belohnungslernens durch Opioide angesehen. Doch nicht alle Neuronen im Nucleus accumbens sprechen dieselbe chemische „Sprache“. Einige kommunizieren über Acetylcholin, und ihre Rolle bei der Sucht war jahrelang unklar.

Frühere Studien zu diesen cholinergen Neuronen deuteten darauf hin, dass sie für das Belohnungslernen durch Opioide nicht essenziell seien. Zu diesem Schluss kamen die Forscher mithilfe genetischer Techniken, mit denen Opioidrezeptoren bei der Geburt dauerhaft aus den Zellen entfernt wurden, was viele Wissenschaftler dazu veranlasste, sich auf andere Bereiche des Gehirns zu konzentrieren.

Tadross vermutete, dass sich ein anderes Bild ergeben könnte, wenn die Rezeptoren stattdessen vorübergehend blockiert werden könnten. Mithilfe eines in seinem Labor entwickelten molekularen Targeting-Tools namens DART schuf das Team eine Variante des Opioid-Antidots Naloxon, die ausschließlich auf cholinerge Neuronen im Nucleus accumbens wirkt, während die Opioid-Signalübertragung an anderen Stellen intakt bleibt.

Im Ergebnis entwickelten so behandelte Mäuse keine Präferenz mehr für eine Kammer, in der sie Morphin erhielten – ein weit verbreitetes Maß für Belohnungslernen. Dennoch verspürten sie weiterhin eine Schmerzlinderung. Dieser Befund legt nahe, dass der durch Opioide verursachte Rückgang der Acetylcholin-Freisetzung aus dieser kleinen Gruppe von Neuronen eine entscheidende Rolle dabei spielen könnte, dass das Gehirn belohnende Assoziationen mit Opioiden bildet.

Nach Tadross Auffassung haben frühere Studien diesen Effekt wahrscheinlich übersehen, weil das Gehirn die genetischen Veränderungen im Laufe der Zeit möglicherweise kompensiert hat. „Wir haben im Wesentlichen dasselbe Experiment wiederholt, jedoch mit besseren Methoden“, sagt er.

Weitere Studien für die Übertragung zum Menschen nötig

Der Nucleus accumbens ist eine evolutionär sehr alte Hirnregion, die Mäusen und Menschen gemeinsam ist. Obwohl die Studie an Mäusen durchgeführt wurde, lässt diese Ähnlichkeit die Möglichkeit offen, dass derselbe Mechanismus auch die Wirkung von Opioiden beim Menschen beeinflussen könnte. Es sind weitere Untersuchungen erforderlich, um festzustellen, ob dies der Fall ist – und ob der Mechanismus mit einem Medikament sicher gezielt beeinflusst werden kann.

(ah/BIERMANN)

Das könnte Sie ebenfalls interessieren:

Umbrella-Review: Opioide lindern viele akute Schmerzen nur kurzfristig

Metaanalyse identifiziert Risikofaktoren für postoperative Opioidabhängigkeit