Uveitis: cGAS als neues therapeutisches Zielmolekül identifiziert

Eine aktuelle Studie hat zyklische GMP-AMP-Synthase (cGAS) als zentralen Mediator endotoxininduzierter Augenentzündungen identifiziert. Sie hebt es als hochwertiges therapeutisches Ziel für die Modulation intraokularer Entzündungskrankheiten hervor.

Der cGAS-Stimulator von Interferon-Genen(STING)-Signalweg – ein wichtiger zytosolischer DNA-Sensor und entscheidender Mediator von Entzündungen im Zusammenhang mit Infektionen und zellulärem Stress – wurde mit der Pathogenese verschiedener Augenerkrankungen in Verbindung gebracht. Darunter sind unter anderem die diabetische Retinopathie, altersbedingte Makuladegeneration und das Aderhautmelanom.

Rolle des cGAS-STING-Signalweges Uveitis-Modell

In der im Fachjournal „Genes & Diseases“ veröffentlichten Studie untersuchten chinesische Forscher der Fudan-Universität, des Key Laboratory of Myopia des staatlichen Gesundheitsministeriums und des Peking University People’s Hospital die Rolle dieses Signalweges bei der Vermittlung von Entzündungsreaktionen im Endotoxin-Induced Uveitis(EIU)-Modell.

Mithilfe von intravitrealen Lipopolysaccharid (LPS)-Injektionen zur Induktion einer akuten Augenentzündung charakterisierten die Forscher zunächst die Aktivierung der cGAS–STING-Signalkaskade im Netzhautgewebe. Molekulare Analysen zeigten, dass die LPS-Exposition mit einer verstärkten Aktivierung nachgeschalteter Effektoren, darunter TANK-binding kinase 1 (TBK1) und Interferon-regulatorische Faktor 3 (IRF3), einherging.

cGAS zeigt funktionelle Rolle im entzündlichen Milieu

Gleichzeitig beobachteten die Forschenden erhöhte Konzentrationen von zytosolischer mitochondrialer DNA (mtDNA). Das deutet den Autoren zufolge darauf hin, dass mitochondrialer Stress die endogenen Liganden liefert, die zur Verstärkung der Entzündungssignale während der Endotoxinexposition erforderlich sind. Die Transkriptomprofilierung zeigte zudem eine Anreicherung von DNA-erkennenden und angeborenen Immunantwortwegen. Den Wissenschaftlern nach untermauert dies eine funktionelle Rolle von cGAS im entzündlichen Milieu.

Um den spezifischen Beitrag von cGAS zu bewerten, setzten die Forscher cGAS-Knockout-Mäuse (cGAS⁻/⁻) ein. Sie schalteten cGAS durch genetische Ablation aus. Das schwächte die klinischen und histopathologischen Manifestationen der Uveitis deutlich ab. Im Vergleich zu Wildtyp-Kontrollen wiesen cGAS-defiziente Mäuse eine verringerte Glaskörpertrübung, eine verminderte retinale Gefäßleckage und eine verringerte Infiltration von Entzündungszellen auf. Darüber hinaus konnten die Wissenschaftler eine signifikant reduzierte Leukozytenadhäsion und Makrophagenrekrutierung beobachten. Zudem wurde die Mikrogliaaktivierung – ein wesentlicher Treiber der Verstärkung der Netzhautentzündung – erheblich unterdrückt.

Diese phänotypischen Veränderungen korrelierten mit einer signifikanten Herunterregulierung der Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B-cells(NF-κB)- und Mitogen-activated protein kinases(MAPK)-Signalwege. Zudem zeigte sich eine erhaltene Integrität der Blut-Netzhaut-Schranke und eine Hemmung der großflächigen Hochregulierung von Genen. Diese sind mit der angeborenen Immunität und der Interferon-Signalübertragung assoziiert.

cGAS aktiviert STING und löst Entzündungskaskaden aus

Mechanistisch zeigt die Studie, dass cGAS die LPS-induzierte Freisetzung von mtDNA wahrnimmt, die Produktion von 2’3′-cGAMP katalysiert, um STING zu aktivieren und Entzündungskaskaden auszulösen. Die Hemmung dieser Achse unterbricht die Rückkopplungsschleife aus Pyroptose, Inflammasom-Aktivierung und Zytokinstürmen. Das führt zu einer reduzierten Entzündung und einer verbesserten Erhaltung der Struktur. Diese Ergebnisse positionieren den Autoren zufolge cGAS-Inhibitoren als vielversprechende Ergänzung zu Kortikosteroiden. Besonders gilt das bei steroidresistenter Uveitis.

Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass die Studie durch die Beschreibung der cGAS–STING–TBK1–IRF3-Signalkaskade cGAS als zentralen Vermittler endotoxininduzierter Augenentzündungen identifiziert. Sie hebt es als vielversprechendes therapeutisches Ziel zur Modulation intraokularer Entzündungsprozesse hervor.

(sas/BIERMANN)