Von 0 auf 50: Dreifachtherapie verbessert gestörte Kanalfunktion bei Mukoviszidose

Bei Patienten mit einer häufigen Form der Mukoviszidose verbessert eine neue ursächliche Dreifachtherapie die Funktion des beeinträchtigten Ionenkanals in den Atemwegen und im Darm. Das haben Wissenschaftler des Deutschen Zentrums für Lungenforschung (DZL) und der Charité – Universitätsmedizin Berlin herausgefunden.

„Die Dreifachtherapie stellt die Funktion des Ionenkanals, die bei den untersuchten Patienten vorher bei null bis zehn Prozent lag, auf circa 50 Prozent der Aktivität eines gesunden Kanals wieder her“, sagt Dr. Simon Gräber, Arzt und Forscher an der Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie, Immunologie und Intensivmedizin an der Charité – Universitätsmedizin Berlin, einer der Erstautoren der Studie. „Dieses Ergebnis ist vor allem für die langfristige Prognose der Patienten wichtig.“ Denn von Patientinnen und Patienten mit einer anderen Form der Mukoviszidose, deren Ionenkanal unbehandelt noch zu 50 Prozent arbeitet, ist bekannt, dass die Erkrankung damit auch auf lange Sicht mild verläuft.

Neu entwickelte Modulatoren setzen
an Krankheitsursache an

Kürzlich entwickelte small molecule CFTR-Modulatoren ermöglichen es, bestimmte Ursachen der Mukoviszidose zu behandeln. Dazu gehört auch die F508del-CFTR-Mutation, die bei gut 90 Prozent aller Patientinnen und Patienten vorliegt. Diese Modulatoren aktivieren vorhandene Kanäle und tragen dazu bei, dass der CFTR-Kanal richtig hergestellt wird. Vorausgegangene klinischen Studien zeigten bereits, wie gut sich die Dreierkombination der neuen Medikamente auf die Lungenfunktion und Lebensqualität der Patienten auswirkt. Der Nachweis, dass der Ionenkanal in den Atemwegen und im Darm tatsächlich wieder arbeitet und in welchem Umfang die Fehlfunktion korrigiert werden kann, fehlte bislang.

An der funktionellen Analyse der Dreifachtherapie beteiligten sich drei DZL-Zentren und das Mukoviszidose-Zentrum der Charité. Insgesamt untersuchten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler 107 Mukoviszidose-Betroffene. Bei 55 der an der Studie teilnehmenden war eine der beiden Kopien des Ionenkanal-Gens von der F508del-CFTR-Mutation betroffen, das andere Gen wies eine Mutation mit Minimalfunktion auf. Alle anderen Teilnehmenden trugen die F508del-CFTR-Mutation in beiden Kopien des Kanal-Gens.

Um zu beurteilen, wie gut der CFTR-Kanal funktioniert, bestimmten die Forschenden die Salzkonzentration im Schweiß der Betroffenen, verwendeten die nasale Potenzialdifferenz (NPD) und die Darmstrommessung (ICM). Damit untersuchten sie die Patientinnen und Patienten einmal vor und acht bis sechzehn Wochen nachdem sie mit der Dreifachtherapie begonnen hatten.

Bei Patientinnen und Patienten, die vorher noch keine CFTR-Modulatoren erhalten hatten, steigerte sich die Funktion des Kanals von null auf 50 Prozent. Ein Teil der Betroffenen nahm bereits zwei der Modulatoren ein, wodurch die Kanalfunktion schon auf circa zehn bis zwanzig Prozent angehoben werden konnte. „Bei beiden Gruppen führte die Verbesserung der CFTR-Kanalfunktion zu einer deutlichen und für die Betroffenen spürbar verbesserten Lungenfunktion”, sagt Prof. Marcus Mall, Leiter der Studie und Direktor der Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie, Immunologie und Intensivmedizin an der Charité.

Langzeitstudien erforderlich

Allerdings konnten die Forschenden nur einen schwachen Zusammenhang zwischen der gesteigerten Kanalfunktion und der kurzfristigen Verbesserung der klinischen Werte, wie der Lungenfunktion sehen. Sie vermuten, dass es daran liegt, dass die Lungenfunktion von vielen weiteren Faktoren, zum Beispiel chronischen Veränderungen der Atemwege, abhängig ist. Außerdem erfassten sie diese Parameter nur für einen kurzen Zeitraum. Deshalb seien Langzeitstudien unumgänglich, die ermitteln, ob das Ausmaß der Verbesserung der Ionenkanalfunktion den weiteren Krankheitsverlauf bei einzelnen Patienten vorhersagen lässt. Zehn Prozent der Mukoviszidose-Patienten kann mit den Modulatoren der Dreifachtherapie bisher nicht geholfen werden, da bei ihnen andere Mutationen vorliegen. Auch für diese kleine Gruppe forschen Gräber und seine Kollegen derzeit intensiv an neuen Behandlungen.