Was steckt hinter dem Phänomen der GLP-1-Resistenz?

Mit der immer breiteren Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten häufen sich auch die Berichte über eine mögliche GLP-1-Resistenz. Ein internationales Forschungsteam hat zwei potenzielle Genvarianten identifiziert, die das Phänomen bei Menschen mit Diabetes erklären könnten.

Die Zahl der Menschen mit Typ-2-Diabetes, die mit GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-RAs) behandelt werden, steigt. Allerdings beobachten Medizinerinnen und Mediziner bei manchen Patientinnen und Patienten eine sogenannte „GLP-1-Resistenz“. Laut den Ergebnissen einer internationalen Forschungsarbeit könnten bestimmte Genvarianten mitverantwortlich für dieses Phänomen sein. Die Studie wurde in der Fachzeitschrift „Genome Medicine“ veröffentlicht.

„Enorme Bandbreite an Reaktionen auf GLP-1-Medikamente“

GLP-1-RAs werden bei Menschen mit Typ-2-Diabetes vorrangig zur Blutzuckerregulation eingesetzt. In der Praxis beobachten Ärztinnen und Ärzte jedoch, dass die Medikamente nicht bei allen Patientinnen und Patienten gleichermaßen gut wirken. Manche von ihnen scheinen dabei eine Art Resistenz gegen den Wirkstoff zu entwickeln: Sie weisen zwar höhere Spiegel des Hormons GLP-1 (Glucagon-like Peptide 1) auf, dessen biologische Wirksamkeit ist jedoch geringer – und ihr Blutzucker wird nicht mehr so effektiv reguliert.

„Wenn ich Patient:innen in der Diabetes-Ambulanz behandle, sehe ich eine enorme Bandbreite an Reaktionen auf diese GLP-1-basierten Medikamente. Diese Reaktion klinisch vorherzusagen ist bislang aber sehr schwierig“, erklärt Mahesh Umapathysivam. Der Endokrinologe ist Co-Erstautor der aktuellen Studie und Wissenschaftler an der Universität Adelaide (Australien).

Gemeinsam mit einem internationalen Forschungsteam ging er dieser vermeintlichen GLP-1-Resistenz deshalb auf den Grund. Im Rahmen eines zehnjährigen Forschungsprojektes führten er und seine Kolleg:innen Experimente sowohl an Menschen als auch an Mäusen durch. Ergänzt wurden die Untersuchungen durch die Analyse von Daten aus klinischen Studien zu Diabetesmedikamenten.

Mangelnde Blutzuckerregulation trotz höherer GLP-1-Spiegel

Die aktuelle Studie sei die erste detaillierte Untersuchung zur GLP-1-Resistenz, so die Forschenden. Vollständig aufgeklärt haben sie den Mechanismus zwar noch nicht. Allerdings haben sie Hinweise darauf gefunden, dass bestimmte Genvarianten die Resistenz vermitteln könnten; vornehmlich solche, die das Enzym PAM (Peptidylglycin-alpha-amidierende Monooxygenase) beeinträchtigen. Durch einen chemischen Prozess namens Amidierung ist das Enzym in der Lage, die Halbwertszeit biologisch aktiver Peptide und Hormone – darunter auch GLP-1 – zu erhöhen.

Tatsächlich war bereits bekannt, dass PAM-Varianten häufiger bei Menschen mit Diabetes vorkommen und die Insulinausschüttung aus der Bauchspeicheldrüse hemmen. Daher lag die Vermutung nahe, dass genetische Varianten des Enzyms auch GLP-1 beeinflussen. Um diese These zu untersuchen, rekrutierte das Team gesunde erwachsende Probanden mit und ohne die PAM-Varianten p.S539W und p.D563G. Die Forschenden postulierten, dass Personen mit PAM-Varianten niedrigere GLP-1-Werte im Blut aufweisen würden, möglicherweise aufgrund einer geringeren Stabilität der nicht amidierten Form.

Messungen der GLP-1-Spiegel im Rahmen von Glukosetoleranztests (oGTT) ergaben allerdings das Gegenteil: „Tatsächlich beobachteten wir erhöhte GLP-1-Werte“, erzählt Prof. Anna Gloyn, eine der Hauptautor:innen der Studie. Obwohl Personen mit PAM-Varianten höhere GLP-1-Konzentrationen im Blut aufwiesen, fanden die Forschenden jedoch keine Hinweise auf eine höhere biologische Aktivität. Ihr Blutzuckerspiegel sank nicht schneller, stattdessen war mehr GLP-1 nötig, um denselben biologischen Effekt zu erzielen.

PAM-Knockout führt zu GLP-1-Resistenz bei Mäusen

Die Forschenden konnte sich diese Ergebnisse zunächst nicht erklären und führten deshalb weitere Experimente in Mausmodellen durch. Knockout-Mäuse ohne das PAM-Gen zeigten beispielsweise ebenfalls Anzeichen einer GLP-1-Resistenz: erhöhte GLP-1-Spiegel, die den Blutzuckerspiegel nicht regulierten. Zudem wiesen diese Mäuse eine schnellere Magenentleerung auf, die auch durch die Verabreichung eines GLP-1-RA nicht verlangsamt wurde.

Darüber hinaus beobachteten die Forschenden in Pankreas und Darm der Mäuse eine verminderte Reaktion auf das Hormon, obwohl die Expression von GLP-1-Rezeptoren in den Organgen unverändert blieb. Der PAM-Knockout beeinflusste weder die Fähigkeit der GLP-1-Rezeptoren, das Hormon zu binden, noch die darauffolgende Signalübertragung. Dies legt nahe, dass die GLP-1-Resistenz erst später in der Signaltransduktionskaskade entsteht.

Schlechtere HbA1c-Werte nach Behandlung mit GLP-1RA

Wie wirkt sich eine genetische Veränderung des PAM-Gens bei Menschen mit Diabetes aus? Dazu zogen die Forschenden Daten aus klinischen Studien zu GLP-1-RAs (Liraglutid, zweimal täglich Exenatid oder einmal wöchentlich Exenatid) bei Menschen mit Diabetes heran. In einer Metaanalyse von drei Studien mit insgesamt 1.119 Teilnehmenden sprachen Personen mit PAM-Varianten tatsächlich weniger gut auf die Medikamente an und waren schlechter in der Lage, ihren HbA1c-Wert zu senken. Rund ein Viertel der Nicht-Träger einer PAM-Variante erreichte nach sechsmonatiger Behandlung den empfohlenen HbA1c-Zielwert. Im Vergleich dazu erreichten nur 11,5 Prozent der Teilnehmenden mit der p.S539W-Variante und 18,5 Prozent der Teilnehmenden mit der p.D563G-Variante diesen Zielwert.

Das Ansprechen auf andere gängige Diabetesmedikamente, darunter Sulfonylharnstoffe, Metformin und DPP-4-Inhibitoren, war bei Teilnehmenden mit PAM-Varianten hingegen unverändert. Laut Gloyn sei dies ein Hinweis darauf, dass die beobachteten Effekte spezifisch für die GLP-1-Wirkstoffe sind. Allerdings war die Wirkung von GLP-1-RAs in zwei weiteren klinischen Studien, die aufgrund methodischer Unterschiede nicht in die Metaanalyse einbezogen wurden, bei Trägern und Nicht-Trägern der PAM-Varianten wiederum vergleichbar. Gloyn mutmaßt, dass in diesen Studien länger wirksame GLP-1-RAs einer GLP-1-Resistenz entgegengewirkt haben könnten.

Wichtiger Schritt in Richtung Präzisionsmedizin

GLP-1-RAs werden inzwischen auch großflächig zur Gewichtsreduktion bei übergewichtigen und fettleibigen Menschen ohne Diabetes eingesetzt. Nur zwei der in die Metaanalyse eingeschlossenen klinischen Studien lieferten zusätzliche Gewichtsdaten. Diese zeigten keinen Unterschied im Gewichtsverlust zwischen Personen mit und ohne PAM-Varianten. Die Daten seien jedoch zu begrenzt, um eindeutige Schlussfolgerungen zu ziehen, so Gloyn.

Welche Mechanismen der GLP-1-Resistenz bei Menschen mit und möglicherweise auch ohne Diabetes zugrunde liegen, bleibt damit vorerst ungeklärt. Sie dürften aber komplex und multifaktoriell sein, betont Gloyn. Sie vergleicht das Phänomen mit der Insulinresistenz, die auch Jahrzehnte nach ihrer Entdeckung noch nicht vollständig verstanden ist und dennoch behandelt werden kann. „Vielleicht gibt es also auch Medikamente, die Menschen für GLP-1 sensibilisieren, oder GLP-1-Formulierungen, wie beispielsweise länger wirksame Varianten, die eine GLP-1-Resistenz vermeiden“, sagt sie.

Dazu ist es allerdings notwendig, das Ansprechen der Patientinnen und Patienten auf GLP-1-RAs besser vorhersagen zu können. Dass genetische Varianten, nicht nur im PAM-Gen, hierbei wahrscheinlich eine maßgebliche Rolle spielen, bestätigen auch die Ergebnisse einer kürzlich in „Nature“ erschienen Studie. So führt eine Missense-Mutation im GLP1R-Gen den Daten zufolge sogar zu einem größeren Gewichtsverlust durch eine Behandlung mit GLP-1-RAs. Gleichzeitig kann auch das Auftreten von Nebenwirkungen mit bestimmten Genvarianten assoziiert werden. Gemeinsam zeigen die beiden Studien also, dass genetische Analysen ein wichtiger Schritt in Richtung Präzisionsmedizin sind.

(mkl/BIERMANN)

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