Wie eine Genmutation Mitochondrien beeinträchtigt

Forscher der Emmy-Noether-Nachwuchsgruppe an der Universität Freiburg haben mit Kinderärzten aus Europa, Australien und den USA die molekularen Folgen einer bis dahin noch nicht beschriebenen Genmutation aufgeklärt. Diese beeinträchtigt die Funktion der Mitochondrien und führt schon im frühen Kindesalter zu einer schweren Erkrankung und in der Folge dazu, dass das Gehirn zentrale Körperfunktionen, unter anderem die Motorik, nicht mehr dauerhaft steuern kann.

Fehlerhafte Mitochondrien führen insbesondere zu Erkrankungen von Geweben und Organen, die einen hohen Energiebedarf haben. Daher sind oft das Nervensystem, das Herz oder die Skelettmuskulatur betroffen.

Die genetische Analyse des Erbguts betroffener Patientinnen und Patienten sowie ihrer Familien aus drei verschiedenen Kontinenten ergab, dass immer ein ganz bestimmtes Gen durch eine vererbte Mutation verändert war. Dieses Gen liefert den Bauplan für ein Eiweiß, das in den Mitochondrien benötigt wird: Es spaltet dort Signalanhängsel, so genannte Präsequenzen, von Eiweißvorstufen ab, die aus der Zellflüssigkeit in die Mitochondrien importiert wurden. Das Eiweiß heißt daher auch Mitochondriale Präsequenz Protease (MPP).

In ihrer Arbeit an der Schnittstelle von Grundlagenforschung und Medizin zeigte Dr. Nora Vögtle, Leiterin einer Emmy-Noether-Nachwuchsgruppe am Institut für Biochemie und Molekulare Medizin der Universität Freiburg, gemeinsam mit ihrem Team, dass die genetische Veränderung des MPP-Gens zu einem in seiner Funktion beeinträchtigten Eiweiß führt. Dieses kann die Präsequenzen nicht mehr effizient abspalten, sodass sich unreife Eiweißvorstufen in den Mitochondrien ansammeln. Hierdurch kommt es zu einer Beeinträchtigung vieler mitochondrialer Funktionen.

Vögtle hat für Teilbereiche ihrer Untersuchungen den Modellorganismus Bäckerhefe verwendet. In dessen zum menschlichen Gen verwandten Hefe-MPP hat ihr Team dieselben krank machenden Mutationen eingebaut und die entsprechenden Konsequenzen auf die Arbeitsprozesse in den Mitochondrien untersucht.

„Unsere Erkenntnisse konnten leider noch keines der erkrankten Kinder retten“, sagte Vögtle und erklärte weiter: „Jedoch können ohne diese grundlegende Aufklärung pathologischer Mechanismen erst gar keine Therapieansätze entwickelt werden. Wir hoffen, dass unsere Arbeit langfristig zur Entwicklung wirksamer Therapeutika führen wird.“

Originalpublikation:
Vögtle N et al.: Mutations in PMPCB Encoding the Catalytic Subunit of the Mitochondrial Presequence Protease Cause Neurodegeneration in Early Childhood. American Journal of Human Genetics, 22. März 2018