Wie Melanomzellen oxidativem Stress entgehen

Forschende haben einen Abwehrmechanismus entdeckt, der Hautkrebszellen vor oxidativem Stress schützt und ihre Ausbreitung fördert. Die Ergebnisse deuten auf einen neuen Angriffspunkt für Medikamente hin.

Wenn sich Krebszellen in lebenswichtigen Organen ansiedeln, betreten sie feindliches Territorium, was ihre Metastasierung erschwert. Melanomzellen beispielsweise sind im Blutkreislauf und an entfernten Orten einem hohen Maß an oxidativem Stress ausgesetzt, der die meisten metastasierenden Zellen abtötet, bevor sie neue Tumore bilden können. Wie gelingt es den Krebszellen dennoch, den Auswirkungen des oxidativen Stresses zu entgehen und sich auszubreiten?

Eine Studie in „Nature Cancer“ beschreibt nun einen Mechanismus, der es metastasierenden Melanomzellen ermöglicht, diesem Stress zu widerstehen. Während die Proteine ​​im Körper normalerweise aus 20 gängigen Aminosäuren bestehen, identifizierten die Forschenden ein Enzym namens FTSJ1, das das tRNA-Molekül, das die 21. Aminosäure, Selenocystein, trägt, chemisch markiert. Diese als Methylierung bezeichnete Modifikation veranlasst die Krebszellen, Selenocystein-haltige Proteine ​​zu produzieren, um mit oxidativem Stress fertig zu werden.

„Wir haben die einzigartige Biologie des Selenocystein-Proteinaufbaus erforscht und einen Prozess gefunden, der eine zentrale Rolle bei der Metastasierung von Melanomen spielt“, so die Erstautorin Dr. Elena Piskounova, Assistenzprofessorin für Zellbiologie in der Dermatologie bei Weill Cornell Medicine. „Melanomzellen, denen das Enzym FTSJ1 fehlt, reagieren empfindlicher auf schädlichen oxidativen Stress, sodass die Entwicklung von Therapien, die auf FTSJI abzielen, uns helfen könnte, die Metastasierung zu verhindern oder zu behandeln“.

Blockade von oxidativem Stress zur Metastasierung

Die Erstautorin Dr. Leona Nease war Doktorandin im Labor von Piskounova, als sie diese Forschung durchführte. Die neue Studie baut auf Piskounovas früheren Forschungsarbeiten auf, die zeigten, dass oxidativer Stress die Metastasierung bei Melanomen unterdrückt. In der aktuellen Arbeit wurde nun beobachtet, dass einige metastasierende Zellen erhöhte Werte von FTSJ1 aufweisen, was wiederum die Produktion von Selenoproteinen erhöht und das Potenzial dieser Zellen zur Metastasierung steigert.

„Es ist klar geworden, dass metastasierende Krebszellen nicht auf genetischen Mutationen beruhen, sondern auf reversiblen epigenetischen, metabolischen oder anderen Prozessen, die es den Zellen ermöglichen, sich an veränderte Bedingungen anzupassen“, sagte Piskounova. Bei der Arbeit mit im Labor gezüchteten Melanomzellen und Tiermodellen fanden die Forschenden heraus, dass das Ausschalten von FTSJ1 den Abwehrmechanismus ausschaltet und die Melanomzellen anfällig für oxidativen Stress macht. Tatsächlich ist FTSJ1 für die Förderung der Metastasierung in Tiermodellen des Melanoms notwendig.

Neues Ziel zur Behandlung von Metastasen

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Therapien, die auf FTSJ1 abzielen, die Metastasierung verhindern oder behandeln können, ohne dass normale Gewebe in Mitleidenschaft gezogen werden, da FTSJ1 nur während der frühen Gehirnentwicklung benötigt wird. Die Blockade der Metastasierung ist von entscheidender Bedeutung, da die 5-Jahres-Überlebensrate von Menschen, deren Melanom erkannt und behandelt wird, bevor es sich ausbreitet, nach Angaben der American Cancer Society bei über 99 Prozent liegt, aber auf 35 Prozent sinkt, wenn sich der Krebs auf andere Organe ausgebreitet hat.

Derzeit arbeiten Piskouvnova und ihre Kolleginnen und Kollegen an der Entwicklung kleiner Moleküle, die FTSJ1 hemmen. Außerdem wollen sie ihre Studien an Bauchspeicheldrüsenkrebszellen wiederholen, um festzustellen, ob ähnliche Mechanismen die Metastasierung bei anderen Krebsarten kontrollieren. „Forschende übersehen oft die Biologie des Selenocystein-Proteins, daher ist es aufregend zu entdecken, dass es eine Schlüsselrolle in einem so klinisch wichtigen Bereich wie der Metastasierung spielt“, sagte sie.