Keratinozyten fördern Rabiesvirus-Infektion nach oberflächlicher Verletzung

Ein niederländisches Forschungsteam identifizierte Keratinozyten als Replikationszentren und immunologisch aktive Effektorzellen, die zum Risiko einer Tollwutinfektion nach Kratzern oder kleineren Bissverletzungen beitragen.

Die Ergebnisse der neuen Studie im „Journal of Investigative Dermatology“ liefern direkte Hinweise darauf, dass Keratinozyten die virale Replikation unterstützen und das Tollwutvirus auf Neuronen übertragen können. Die Autoren liefern eine mechanistische Erklärung dafür, wie oberflächliche Hautexpositionen durch Kratzer oder kleinere Bisse von Hunden und Fledermäusen zur Neuroinvasion führen und damit zum Infektionsrisiko beitragen.

Tollwut ist eine tödliche zoonotische Infektion, die durch das Rabiesvirus verursacht wird und für mindestens 59.000 Todesfälle pro Jahr beim Menschen verantwortlich ist. Das Virus wird über den Speichel infizierter Tiere übertragen. Während die meisten Fälle durch Hundebisse verursacht werden, können auch oberflächliche Expositionen wie Fledermausbisse oder Kratzer zu einer Infektion führen, obwohl die zugrunde liegenden Mechanismen weiterhin nur unzureichend verstanden sind.

„In unserer früheren Arbeit fanden wir heraus, dass Keratinozyten – Zellen, die die Epidermis, die äußerste Schicht der Haut, bilden – an der Eintrittsstelle des Rabiesvirus sowohl bei natürlichen als auch bei experimentellen Infektionen infiziert waren. Dies war unerwartet, da die Pathogenese der Tollwut sich traditionell auf Muskelzellen und Motoneuronen konzentriert“, erklärt die Studienleiterin Dr. Corine H. Geurts van Kessel vom Erasmus Medical Centre in Rotterdam (Niederlande).

Drei Virusstämme in Keratinozytenkulturen getestet

Angesichts der strategischen Position der Keratinozyten an der Hautbarriere und ihrer engen Nähe zu sensorischen Nervenendigungen wollten die Forschenden verstehen, ob diese Zellen einfach nur Bystander oder aktive Akteure in der frühen Tollwutinfektion und Neuroinvasion sind. Das Team verwendete primäre humane Keratinozytenkulturen, um die Suszeptibilität für die Rabiesvirus-Infektion zu untersuchen und die daraus resultierenden antiviralen Immunantworten zu charakterisieren.

Es wurden drei Virusstämme getestet: ein Impfstoffstamm und zwei Wildtyp-Stämme, die aus tödlichen Humanfällen im Zusammenhang mit Fledermaus- bzw. Hundekontakten gewonnen wurden. Der hundeassoziierte Stamm verursachte nur eine minimale Infektion und eine begrenzte immunologische Aktivierung der Keratinozyten, wohingegen die beiden anderen Stämme Keratinozyten leichter infizierten und eine ausgeprägte antivirale Antwort auslösten.

Weiteres Modell untersucht Übertragung auf Neuronen

Um den engen Kontakt zwischen Keratinozyten und intraepidermalen Nervenendigungen zu simulieren, wurde ein Kulturmodell aus Keratinozyten und Neuronen entwickelt. In diesem Modell wurde das in infizierten Keratinozyten produzierte Virus erfolgreich auf benachbarte Neuronen übertragen, wodurch dem Virus ein direkter Weg in das Nervensystem eröffnet wurde.

Sobald das Virus im zentralen Nervensystem eine Infektion etabliert hat, verläuft diese nahezu unweigerlich tödlich. „Unsere Studie zeigt, dass die Haut bei der Tollwutinfektion eine wichtigere Rolle spielen könnte, als bisher erkannt wurde. Besonders überrascht waren wir von der starken antiviralen Antwort, die Keratinozyten gegenüber dem fledermausassoziierten Rabiesvirusstamm zeigten“, so Mitautorin Keshia Kroh, Doktorandin am Erasmus Medical Centre.

„Wildtyp-Rabiesviren sind für ihre immunsuppressiven Eigenschaften bekannt, und wir erwarteten einen immun-evasiven Effekt in Keratinozyten. Stattdessen beobachteten wir das Gegenteil. Dies wirft neue Fragen dazu auf, wie keratinozytenvermittelte Immunantworten den Gesamtverlauf der Erkrankung bei Tollwut und anderen viralen Infektionen der Haut beeinflussen.“

Ergebnisse bekräftigen WHO-Empfehlung

Das In-vitro-Kulturmodell ist das erste, das den Eintritt des Rabiesvirus in das Nervensystem über eine Zellbarriere hinweg untersucht. Künftige vertiefende Studien sollten durchgeführt werden, um mechanistische Einblicke in die Interaktionen infizierter Keratinozyten mit Immunzellen und die Mechanismen der Neuroinvasion ausgehend von oberflächlichem Hautkontakt zu liefern.

Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) sollte jede transdermale Exposition (einschließlich kleiner Kratzer oder Schürfverletzungen) als potenzielles Tollwutrisiko beurteilt und entsprechend der Expositionskategorie und des klinischen Kontextes angemessen behandelt werden.

„Unsere Studie liefert eine biologische Begründung für diese Empfehlungen“, sagt Mitautorin Dr. Carmen W.E. Embregts vom Erasmus Medical Centre. „Zugleich ist es wichtig zu betonen, dass das Risiko einer Rabiesvirusinfektion über oberflächliche Expositionen von mehreren Faktoren abhängt, einschließlich der Art der Exposition und der epidemiologischen Situation. Anstatt Alarm auszulösen, unterstützen unsere Ergebnisse eine informierte Entscheidungsfindung.“ Das Bewusstsein, dass oberflächliche Hautexpositionen einen Weg der Neuroinvasion darstellen können, trage dazu bei, potenzielle Risiken zu erkennen und angemessen zu beurteilen. (ins)