Wie Zellen Kollagen sicher sezernieren

Kollagen liegt in Zellen in einer flexiblen und flüssigen Kondensatform vor. Ein daraus abgeleitetes Sekretionsmodell könnte neue Therapiestrategien bei Fibrose und Tumoren nach sich ziehen.

Kollagen – das Protein, das Haut, Knochen, Sehnen und Organe aufbaut – ist vor allem in seiner extrazellulären, starren Faserform beschrieben worden. Wie es intrazellulär organisiert ist, war jedoch lange unerforscht. Ein aktueller Beitrag im „Journal of Cell Biology“ bringt nun mehr Klarheit.

„Innerhalb einer Zelle sind Kollagene keine starren Moleküle, wie man bisher angenommen hatte. Sie liegen tatsächlich in einer sehr flexiblen, flüssigen Kondensatform vor, ähnlich einem Öltropfen in Wasser”, erläutert Prof. Vivek Malhotra, Letztautor der Studie am Centre for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona (Spanien).

Transportmechanismus des Kollagens

Der flüssige Aggregatzustand könnte eine Schutzfunktion erfüllen. Die Aufgabe des Kollagens außerhalb der Zelle besteht darin, sich zu den steifen Fasern zu assemblieren, die das Gewebe zusammenhalten. Würde dieser Prozess intrazellulär ablaufen, wäre er katastrophal. „Dies ist ein weiterer Mechanismus, durch den Zellen vermutlich sicherstellen, dass Kollagen intrazellulär niemals fibrilläre Strukturen ausbildet”, sagt Malhotra. „Denn wenn es fibrilläre Strukturen bildete, würde es die Zelle abtöten.”

Der Befund hat Implikationen für die Art und Weise, wie der Organismus sein primäres strukturelles Gerüstprotein von den intrazellulären Syntheseorten exportiert. Die Forschenden schlagen vor, dass Zellen dabei nicht auf konventionelle Rezeptoren oder Vesikel zurückgreifen. Stattdessen postulieren sie eine „Flüssigextrusions-Hypothese”, wonach Kollagene von ihrem Syntheseort zum nächsten Kompartiment des sekretorischen Weges durch Kapillarkräfte transportiert werden. Diese Theorie hat bedeutende Implikationen für die Wundheilung, Fibrose und Onkologie.

Ein 60 Jahre altes Rätsel der Zellbiologie

Die Studie untersuchte gezielt eine intrazelluläre Vorläuferform, das Prokollagen 1, das zu Kollagen Typ I reift. Typ I macht etwa 90 Prozent des gesamten Körperkollagens aus. Unter dem Mikroskop erscheint gereinigtes Kollagen als langer, starrer Stab von bis zu 400 Nanometern Länge. Vesikel – die Membrantransportbläschen, die Proteine von ihrem Syntheseort zur Zelloberfläche befördern – haben hingegen nur einen Durchmesser von 60 bis 90 Nanometern. Seit der Erstbeschreibung der Kollagenstruktur vor mehr als einem halben Jahrhundert fragt die Zellbiologie, wie derart große Moleküle aus Zellen exportiert werden können.

Die neue Studie zeigt, dass Kollagen intrazellulär noch nicht in dieser starren Stabform vorliegt, sondern in einem flüssig-ähnlichen Kondensatzustand organisiert ist. Das kanonische Strukturbild des Proteins beschreibt Kollagen erst nach seinem Austritt aus der Zelle und nach seiner Assemblierung zu den Fasern, die Gewebe zusammenhalten.

Das Team fand heraus, dass intrazelluläres Kollagen sich in kleinen Tröpfchen sammelt, die fusionieren, sich trennen und Material mit ihrer Umgebung austauschen. Dies sind sämtlich Charakteristika eines Kondensats: Kompartimenten aus Proteinen, die durch zunehmende Konzentration von ihrer Umgebung dissoziieren – analog einem Öltropfen in Wasser.

Laut Erstautor Dr. Soumya Bhattacharyya vom CRG hat sich ein Großteil der Zellbiologie bislang auf Kondensate im Zellkern und auf Stressgranula im Zytosol konzentriert. „Wir beginnen gerade erst, Kondensate innerhalb des endoplasmatischen Retikulums zu verstehen”, so Bhattacharyya.

TANGO1 beim Kollagenexport

Die Studie klärt ferner die Funktion von TANGO1 (Transport and Golgi Organization Protein 1), einem vor etwa zwei Jahrzehnten entdeckten und für den Kollagenexport notwendigen Protein. Bei TANGO1-Depletion bildeten sich die Kollagentröpfchen weiterhin, waren jedoch nicht mehr an den Exportstellen des endoplasmatischen Retikulums lokalisiert, an denen Frachtmoleküle das Kompartiment verlassen. Die Kollagensekretion nahm entsprechend ab.

Der Befund legt nahe, dass TANGO1 als Verankerungspunkt fungiert, der das Tröpfchen an der Exportstelle hält, und nicht als klassischer Frachtrezeptor. Die Autoren schlagen vor, dass Kollagen die Zelle durch einen physikalischen Prozess verlässt, bei dem das flüssige Tröpfchen der Exportstelle anhaftet und durch sie hindurchfließt.

Malhotra skizziert zwei mögliche physikalische Mechanismen: „Stellen Sie sich einen Gummiball mit einer Düse vor, gefüllt mit Flüssigkeit. Sie drücken ihn zusammen und zwingen die Flüssigkeit durch die kleine Öffnung heraus. Ist das der Mechanismus? Oder steigt die Flüssigkeit durch Kapillarkräfte auf, so wie Nährstoffe in Pflanzen durch Kapillarwirkung entgegen der Schwerkraft aufsteigen?”

Der postulierte Flüssigextrusionsmechanismus bleibt vorläufig ein Modell. Die nächsten Experimente zur direkten Visualisierung des Exportmechanismus laufen bereits.

Implikationen für Fibrose und Krebs

Sollte das Modell bestätigt werden, hat die Arbeit Implikationen für mehrere pathologische Zustände, bei denen eine überschießende Kollagensekretion eine zentrale Rolle spielt: darunter Leber-, Lungen- und Hautfibrose sowie das Targeting der dichten extrazellulären Matrix, mit der Tumoren sich vor Chemotherapie und dem Immunsystem abschirmen.

„Eines der Hauptprobleme in der Onkologie besteht darin, dass Zellen so viele Kollagene und andere Proteine in die extrazelluläre Matrix sezernieren, dass sie sich in einer aus diesen Komponenten gebildeten Hülle verbergen und chemo- und immunrefraktär werden – das heißt weder von chemotherapeutischen Substanzen noch vom Immunsystem erkannt werden”, erklärt Malhotra.

Das vorgeschlagene Kollagensekretionsmodell legt zwei neue explorationswürdige Therapiestrategien nahe. Zum einen könnte die Degradation von TANGO1 verhindern, dass Frachtmoleküle an der Exportstelle gebunden werden. Zum anderen könnte die Auflösung des Kondensats selbst die korrekte Organisation der Frachtmoleküle stören.

Die Studie wurde vom Spanischen Ministerium für Wissenschaft und Innovation, der Generalitat de Catalunya und dem Europäischen Forschungsrat gefördert. (ins)