Wirkmechanismen von Antibiotikakombinationen entdeckt

Die Bildung und Auflösung von Rückstaus bei der Übersetzung der DNA-Sequenz verursacht Wechselwirkungen zwischen Antibiotika, so das Ergebnis einer aktuellen Studie. Die Erkenntnisse können dabei helfen, die Wirkungsmechanismen von Antibiotika-Kombinationen vorherzusagen.

Es ist meist schwer vorhersehbar, wie Arzneimittel wirken, wenn sie miteinander kombiniert werden. Manchmal verstärken zum Beispiel zwei Antibiotika ihre Wirkung und hemmen das Wachstum von Bakterien stärker als erwartet; in anderen Fällen ist die gemeinsame Wirkung schwächer. Da es sehr viele verschiedene Möglichkeiten gibt, Medikamente wie Antibiotika miteinander zu kombinieren, ist es wichtig, die Wirkung solcher Arzneimittelkombinationen vorhersagen zu können. Eine neue Arbeit zeigt jetzt, dass solche Vorhersagen für Kombinationen bestimmter Antibiotika oft möglich sind, indem der Wirkungsmechanismus der einzelnen Antibiotika quantitativ charakterisiert wird. Das ist das Ergebnis einer gemeinsamen Studie von Prof. Tobias Bollenbach von der Universität zu Köln mit Prof. Gašper Tkacik und dem Doktoranden Bor Kavcic vom Institute of Science and Technology Austria, deren Ergebnisse jetzt in der Fachzeitschrift Nature Communications unter dem Titel „Mechanisms of drug interactions between translation-inhibiting antibiotics“ veröffentlicht wurden.

„Wir wollten untersuchen, wie Antibiotika, die die Proteinsynthese in Bakterien hemmen, in Kombination miteinander wirken und diese Effekte soweit wie möglich mit mathematischen Modellen vorhersagen“, erklärt Bollenbach. Als Leiter der Arbeitsgruppe „Biologische Physik und Systembiologie“ erforscht er an der Universität zu Köln unter anderem, wie Zellen auf Kombinationen von Medikamenten und anderen Signalen reagieren.

Bakterielle Ribosomen sind in der Lage, schrittweise die DNA-Sequenz in die Aminosäuresequenz von Proteinen zu übersetzen (Translation). Viele Antibiotika setzen an diesem Punkt an und hemmen die Translation. Dabei blockieren verschiedene Antibiotika gezielt unterschiedliche Schritte des Translationszyklus. Die Wissenschaftler konnten zeigen, dass die Wechselwirkungen zwischen den Antibiotika durch Engpässe im Translationszyklus verursacht werden. Dieser Effekt führt unter anderem dazu, dass eine Kombination von Antibiotika, die den Anfang und die Mitte des Translationszyklus hemmen, sich stark in ihrer Wirkung abschwächt.

Um die zugrundeliegenden Mechanismen der Arzneimittelwechselwirkungen zu klären, erzeugten die Wissenschaftler künstliche Translationsengpässe, die die Wirkung bestimmter Antibiotika genetisch nachahmen. Befindet sich ein solcher Engpass in der Mitte des Translationszyklus, bildet sich ein Rückstau von Ribosomen, der sich durch Einführen eines weiteren Engpasses am Anfang des Translationszyklus wieder auflöst. Durch eine Kombination von theoretischen Modellen aus der statistischen Physik und Experimenten konnten die Wissenschaftler zeigen, dass dieser Effekt die Arzneimittelwechselwirkung zwischen Antibiotika, die diese Translationsschritte blockieren, erklärt.

Tobias Bollenbach ordnet die Ergebnisse ein: „Unsere Untersuchungen haben gezeigt, dass ein quantitatives Verständnis der Wirkung einzelner Antibiotika Vorhersagen über die Wirkung von Antibiotikakombinationen ermöglicht, ohne dass alle möglichen Kombinationen per Trial-and-Error durchprobiert werden müssen. Diese Erkenntnis ist wichtig, weil der gleiche Ansatz langfristig auf andere Medikamente angewendet werden kann und so die Entwicklung neuer, besonders wirkungsvoller Arzneimittelkombinationen ermöglichen kann.“

Originalpublikation:
Kavčič B, Tkačik G, Bollenbach T. Mechanisms of drug interactions between translation-inhibiting antibiotics. Nature Communications 2020;11:Article number: 4013.