Wiskott-Aldrich-Syndrom: Gentherapie erzielt langfristigen klinischen Nutzen

Eine einmalige Infusion genetisch veränderter autologer hämatopoetischer Stammzellen erzielt bei Patienten mit Wiskott-Aldrich-Syndrom einen dauerhaften klinischen Nutzen. Dies geht aus den Ergebnissen einer aktuellen Studie hervor, die im „New England Journal of Medicine“ vorgestellt wurden.

Das Wiskott-Aldrich-Syndrom ist eine seltene genetische Erkrankung, bei der die Immun- und die Thrombozytenfunktion beeinträchtigt sind, wodurch betroffene Kinder bereits in jungen Jahren schwere Infektionen, Blutungsereignisse, Ekzeme und autoimmune Komplikationen entwickeln.

Die aktuelle Veröffentlichung präsentiert die Ergebnisse von 27 Patienten, die mit Etuvetidigene Autotemcel (etu-cel), einer autologen Gentherapie, behandelt wurden und teilweise über mehr als 13 Jahre hinweg nachbeobachtet wurden. Die Gesamtüberlebensrate betrug sowohl nach einem als auch nach fünf Jahren 96 Prozent, während schwere Infektionen und mittelschwere bis schwere Blutungsereignisse nach der Behandlung deutlich zurückgingen. Unter den beobachteten unerwünschten Ereignissen war keines auf die Gentherapie zurückzuführen, was den Autoren zufolge ein günstiges Risiko-Nutzen-Profil bestätigt.

Seltene Erkrankung, die das Immunsystem und die Blutplättchen betrifft

Das Wiskott-Aldrich-Syndrom ist eine seltene, X-chromosomale genetische Störung, die durch Mutationen im WAS-Gen verursacht wird, welches für das WASP-Protein kodiert – einen wichtigen Regulator der Blutkörperchen und der Funktion des Immunsystems. Die Erkrankung tritt mit einer Inzidenz von etwa vier Fällen pro einer Million Lebendgeburten auf, fast ausschließlich bei Männern, während Frauen in der Regel gesunde Trägerinnen sind.

Die Erkrankung manifestiert sich in der Regel innerhalb der ersten Lebensmonate durch eine Kombination klinischer Merkmale, darunter Thrombozytopenie mit vermindertem Thrombozytenvolumen, häufige und potenziell lebensbedrohliche Blutungsereignisse, wiederkehrende und/oder schwere Infektionen, Ekzeme, autoimmune und autoinflammatorische Manifestationen sowie ein erhöhtes Risiko für Blutkrebs. Unterstützende Behandlungen wie Immunglobulinersatztherapie, antimikrobielle Mittel, Thrombozytentransfusionen und immunsuppressive Medikamente können zwar zur Bewältigung einiger Komplikationen beitragen, adressieren jedoch nicht die genetische Ursache der Erkrankung. Eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation kann heilend wirken, ihr Erfolg hängt jedoch von der Verfügbarkeit eines geeigneten Spenders ab und ist mit erheblichen Risiken verbunden, darunter Infektionen, Transplantatabstoßung, Transplantatversagen und Graft-versus-Host-Reaktion.

Teilweise mehr als 13 Jahre Nachbeobachtungszeit

Die in der Veröffentlichung beschriebene Gentherapie basiert auf einem autologen Ansatz. Hämatopoetische Stammzellen werden dem Patienten entnommen, im Labor mithilfe eines lentiviralen Vektors, der eine funktionsfähige Kopie des WAS-Gens trägt, genetisch korrigiert und dem Patienten nach einer Chemotherapie mit reduzierter Konditionierungsintensität wieder verabreicht. Ziel ist es, die langfristige Produktion von Blut- und Immunzellen zu ermöglichen, die das WASP-Protein exprimieren können.

Der im „New England Journal of Medicine“ veröffentlichte Artikel fasst Daten aus zwei prospektiven klinischen Studien und einem Expanded-Access-Programm zusammen.

Insgesamt wurden 27 Patienten im medianen Alter von 2,6 Jahren (Bereich: 1,0 bis 35,1) behandelt und über einen Zeitraum von mindestens 5,7 Jahren nachbeobachtet, wobei einige von ihnen über mehr als 13 Jahre hinweg beobachtet wurden. Die Gesamtüberlebensrate betrug sowohl nach einem Jahr als auch nach fünf Jahren 96 Prozent, ein Teilnehmer verstarb. Das häufigste unerwünschte Ereignis des Grades 3 oder höher war eine Infektion im Zusammenhang mit einem zentralvenösen Katheter. Es wurden keine Anzeichen einer Insertionsonkogenese beobachtet. Die Rate schwerer Infektionen pro Personenjahr sank von 2,00 (95 %-Konfidenzintervall [KI] 1,50–2,61) im Jahr vor der Gentherapie auf 0,15 (95 %-KI 0,04–0,39) im Zeitraum von sechs bis 18 Monaten nach der Behandlung. Die Rate moderater oder schwerer Blutungsereignisse pro Personenjahr sank von 2,00 (95 %-KI 1,50–2,61) im Jahr vor der Gentherapie auf 0,80 (95 %-KI 0,49–1,22) im Jahr nach der Behandlung.

Stabile Transplantatansiedlung und verbesserte Immunfunktion

Die Patienten zeigten zudem eine stabile Transplantatansiedlung der genetisch korrigierten Zellen, eine fortschreitende Wiederherstellung der WASP-Proteinexpression in Immunzellen und Thrombozyten sowie eine verbesserte Immunfunktion. Bei der letzten Nachuntersuchung hatten alle Patienten die Immunglobulin-Ersatztherapie abgesetzt. Drei Jahre nach der Behandlung hatten alle Patienten geschützte Umgebungen verlassen, mehr als 80 Prozent besuchten die Schule oder den Kindergarten, und etwa die Hälfte nahm an sportlichen Aktivitäten teil.

„Diese Ergebnisse stellen einen wichtigen Meilenstein in der Geschichte der Gentherapie beim Wiskott-Aldrich-Syndrom dar. Die Langzeitnachbeobachtung zeigt, dass eine einmalige Infusion genetisch korrigierter hämatopoetischer Stammzellen einen anhaltenden klinischen Nutzen bieten kann, wodurch Komplikationen reduziert werden, die das Leben der Patienten und ihrer Familien erheblich beeinträchtigen, und somit die Lebensqualität verbessert wird“, erklärte Francesca Ferrua, Kinderärztin in der Abteilung für pädiatrische Immunhämatologie des IRCCS Ospedale San Raffaele (Italien) sowie Erstautorin der Studie. (ej/BIERMANN)