Histon-Modifikationen während der Zellteilung enthüllt

Mithilfe eines neuen Ansatzes haben Forschende erstmals präzise verfolgt, wie sich Histon-Modifikationen während der Zellteilung verändern – und dabei eine lang gehegte Annahme widerlegt.

Nukleosomen bilden die kleinste Verpackungseinheit der DNA im Zellkern und bilden zusammen das Chromatin. Ein Nukleosom besteht dabei aus einem Kern aus Histon-Proteinen, um den die DNA gewickelt ist. Über zahlreiche chemische Modifikationen der Histone kann die Zelle steuern, wie dicht die DNA gepackt ist und welche Gene aktiv sind. Zudem spielen Histon-Modifikationen eine Schlüsselrolle bei der Verdichtung des Chromatins zu Chromosomen während der Zellteilung (Mitose).

Ein internationales Forschungsteam um Prof. Axel Imhof am Biomedizinischen Centrum der Ludwigs-Maximilian-Universität (LMU) in München und Prof. William Earnshaw (Universität Edinburgh, Großbritannien) hat nun die Veränderungen der Histon-Modifikationen während der Zellteilung mit bisher unerreichter Präzision analysiert. Dafür entwickelten die Forschenden einen innovativen Ansatz, mit dem sie Zellpopulationen synchron zur Teilung bringen konnten. Anschließend untersuchten sie die Zellen mittels moderner Massenspektrometrie.

Drei verschiedene Phosphorylierungsprogramme

Die Ergebnisse zeigen, dass bestimmte chemische Veränderungen nicht zufällig auftreten, sondern einem klaren zeitlichen Ablauf folgen. Die Histon-Phosphorylierung folgt dabei drei unterschiedlichen Programmen: Zunächst tritt die H3S10-Phosphorylierung auf, die sich schnell über nahezu das gesamte Chromatin ausbreitet und dort fast vollständig anreichert. Anschließend folgt die H3T3-Phosphorylierung. Sie setzt später ein, ist nur vorübergehend vorhanden und kommt vor allem in dicht gepackten, genarmen Bereichen des Genoms vor. Die H3S28-Phosphorylierung schließlich hat wiederum ein eigenes zeitliches Muster.

Frühere Annahme widerlegt

Gleichzeitig widersprechen die Ergebnisse einer bislang weit verbreiteten Annahme. Durch ihre Größe und positive Ladung sind Acetylgruppen mit einer Öffnung des Chromatins (Euchromatin) und aktiven Genexpression assoziiert. Lange galt die Deacetylierung von Histonen deshalb als entscheidender Schritt für die Verdichtung der DNA, insbesondere während der Zellteilung.

In den nun untersuchten Zellen ließ sich ein solcher Effekt jedoch nicht beobachten. Stattdessen blieb das entsprechende Modifikationsniveau weitgehend konstant – es gab keine Anzeichen für eine vermehrte Histon-Deacetylierung. Dies sei ein deutlicher Hinweis darauf, dass frühere Befunde ein Artefakt der in früheren Studien verwendeten Versuchsbedingungen seien, so die Autoren.

„Unsere Arbeit liefert den bisher präzisesten und umfassendsten Überblick darüber, wie Histon-Modifikationen während der Mitose orchestriert werden“, sagt Imhof. „Viele Prozesse folgen einem exakten zeitlichen Muster – und gleichzeitig müssen wir einige bisherige Vorstellungen neu bewerten. Der Histon-Code während der Mitose ist überraschenderweise viel feiner abgestimmt als wir dachten.“

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