Zell-Linien-Experimente weisen auf Statin-Wirkung bei kastrationsresistentem Prostatakrebs

Japanische Urologen haben mithilfe von Prostatakarzinom(PCa)-Zell-Linien eine Kombinationstherapie für das kastrationsresistente PCa aus neuartigen Antagonisten des Androgenrezeptors (AR) und Simvastatin untersucht.

Dem Konzept liegt zugrunde, dass die De-novo-Androgensynthese aus intrazellulärem Cholesterin einer der Wachstumsmechanismen von CRPC ist, der durch Statine möglicherweise gehemmt werden kann.

Die Wissenschaftler haben für ihre Studie die menschlichen PCa-Zell-Linien LNCaP, 22Rv1 und PC-3 verwendet und androgenunabhängige LNCaP-Zellen (LNCaP-LA) entwickelt. Sie führten eine Micro­array-Analyse durch, gefolgt von einer Pathway-Analyse, und nutzten quantitative Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion bzw. Western-Blot für die Bewertung der mRNA-Synthese und der Proteinexpression. Die Zell-Lebensfähigkeit wurde durch Zellzählungen und einen kolori­metrischen Assay mit dem Tetrazoliumsalz MTS bestimmt. Alle Untersuchungen wurden an Zellen durchgeführt, die mit Simvastatin und mit oder ohne AR-Antagonisten (Enzalutamid, Apalutamid und Darolutamid) behandelt wurden.

Die Kombination von Darolutamid und Simvastatin unterdrückte am deutlichsten die Proliferation in LNCaP-LA- und 22Rv1-Zellen. In einem von 22Rv1 abgeleiteten Maus-Xenotransplantatmodell verstärkte die Kombination von Darolutamid und Simvastatin die Hemmung der Zellproliferation. In LNCaP-LA-Zellen führte die Kombination von Darolutamid und Simvastatin zu einer Verringerung der mRNA-Expression der Androgen-stimulierten Gene KLK2 und PSA; diese Reduktion der Expression trat jedoch nicht in 22Rv1-Zellen auf.

Expressionsveränderungen vieler Zellzyklus-Gene

Die Microarray-Daten und Pathway-Analysen zeigten, dass die Anzahl der differenziell exprimierten Gene in den mit Darolutamid und Simvastatin behandelten 22Rv1-Zellen in dem als „Rolle des Zellzyklus“ bezeichneten Signalweg am höchsten war. Folglich konzentrierten sich die Forscher auf den Zellzyklus­regulator Polo-like Kinase 1 (PLK1), die Cyclin-abhängige Kinase 2 (CDK2) und Cell Cycle Division 25C (CDC25C). In 22Rv1-Zellen unterdrückte die Kombination von Darolutamid und Simvastatin die mRNA-Synthese und Proteinexpression der zugehörigen Gene. Darüber hinaus verstärkte die Kombination von Simvastatin und Darolutamid in PC-3-Zellen, denen die AR-Expression fehlt, die Unterdrückung der Zell­proliferation und Expression dieser Gene.

Simvastatin verändert folglich die Expression vieler Gene, die am Zellzyklus in CRPC-Zellen beteiligt sind. Daher könnte die Kombination aus neuartigen AR-Antagonisten (Darolutamid) und Simvastatin das CRPC-Wachstum potenziell sowohl durch androgenabhängige als auch androgenunabhängige Mechanismen beeinflussen, schließen die Wissenschaftler.

(ms)