Zellfreie DNA zeigt erhöhte Stammzelleigenschaften bei letalem Prostatakrebs

US-amerikanische Wissenschaftler haben per genomischer und epigenetischer Analyse von zellfreier DNA (cfDNA) im Blutplasma Merkmale identifiziert, die mit einer schlechteren Überlebenschance bei tödlichem Prostatakrebs (PCa) verbunden sind. Bedeutend für die Letalität sind offenbar verstärkt ausgeprägte Stammzelleigenschaften der Krebszellen.

Die Forscher um Seniorautor Aadel A. Chaudhuri vom Comprehensive Cancer Center der Mayo Clinic in Rochester (MN, USA) sequenzierten bei 126 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) aus 3 akademischen Krebszentren gezielt die cfDNA. Zudem führten sie an 43 Plasmaproben, die vor Beginn der Erstlinienbehandlung mit einem Androgenrezeptor-Signalweginhibitor (ARSI) gesammelt wurden, eine genomweite cfDNA-Methylierungssequenzierung durch. Um die Sequenzierungsdaten auszuwerten, wandten sie eine Nukleosompositionierung und eine differenzielle Analyse der methylierten Regionen an. Zusätzlich untersuchten sie Sequenzierungsdaten der Einzelzell- und Gesamt-RNA von 14 bzw. 80 Patienten mit mCRPC, um eine Signatur für Stammzelleigenschaften zu entwickeln und zu validieren, die sie aus der cfDNA abgeleitet hatten.

Durch die gezielte cfDNA-Sequenzierung fanden Erstautor Pradeep S. Chauhan vom Department of Radiation Oncology der Mayo Clinic und seine Kollegen Veränderungen im Bereich des Androgenrezeptors (AR) / Enhancers. Wenn diese vor der ARSI-Erstlinientherapie vorlagen, war dies mit einem signifikant schlechteren progressionsfreien Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) verbunden (p=0,01; Hazard Ratio [HR] 2,12 bzw. p=0,02; HR 2,48). Die Plasmamethylomanalyse ergab, dass Patienten, deren AR/Enhancer-Status mit letalem mCRPC korrelierte, eine signifikant höhere Hypomethylierung auf Promotorebene aufwiesen als mCRPC-Patienten mit unverändertem AR/Enhancer (p<0,0001). Darüber hinaus ergaben die Gen-Ontologie und die Analyse per CytoTRACE (Cellular [Cyto] Trajectory Reconstruction Analysis using gene Counts and Expression), dass die in den Nukleosomen zugänglicheren Transkriptionsfaktoren in der cfDNA bei Patienten mit letalem mCRPC hin zu Transkriptionsfaktoren angereichert waren, die mit Stammzellen­eigenschaften in Verbindung stehen. Schließlich gelang es den Wissenschaftlern, die resultierende stammzellenartige signatur durch Tumor-RNA-Sequenzierung in einer Kohorte von 80 mCRPC-Patienten zu validieren.

„Wir analysierten insgesamt 220 Patienten mit mCRPC, bestätigten die Bedeutung zellfreier AR/Enhancer-Veränderungen als prognostische Biomarker bei letalem mCRPC und zeigten, dass der zugrunde liegende Mechanismus für Letalität die Umprogrammierung von Ent­wicklungszuständen in Richtung erhöhter Stammzelleigenschaften beinhaltet“, schließen Chauhan und Kollegen.

(ms)