Zielgerichtete Therapie beim Melanom verbessern

Forschende aus den USA haben eine Überlebensstrategie aufgedeckt, mit der Melanomzellen zielgerichteten Therapien entgehen. Damit könnte sich ein neuer Ansatz zur Verbesserung der Behandlungsergebnisse eröffnen.

Die in „Cell Systems“ veröffentlichte und von Forschenden des Institutes for Systems Biology (ISB) und des Massachusetts Institute of Technology (MIT) durchgeführte Studie identifiziert einen nicht genetischen, reversiblen Anpassungsmechanismus, der es Melanomzellen ermöglicht, die Behandlung mit BRAF-Inhibitoren zu überleben. Die Blockade dieser frühen Reaktion mittels einer Kombinationstherapie könnte Resistenzen verzögern und die Wirksamkeit bestehender Behandlungen verbessern.

Melanome werden häufig durch Mutationen im BRAF-Gen verursacht, die unkontrolliertes Tumorwachstum fördern. Während BRAF-Inhibitoren das Tumorwachstum zunächst stoppen, adaptieren sich viele Tumoren schnell und überleben die Behandlung, was zu einem Therapieversagen führt.

Im Gegensatz zu herkömmlichen, durch genetische Mutationen bedingten Resistenzen deckt die aktuelle Studie einen frühen, dynamischen Anpassungsprozess auf, der innerhalb von Stunden bis Tagen nach der medikamentösen Behandlung stattfindet – lange bevor sich eine genetische Resistenz ausbildet. Überraschenderweise beruht dieser Prozess nicht auf der Reaktivierung des BRAF-ERK-Signalwegs, dem üblichen Resistenzmechanismus.

Mithilfe massenspektrometrischer Phosphoproteomik und Transkriptomik-Analysen konnten die Forschenden die molekularen Veränderungen in Melanomzellen über Minuten, Stunden und Tage der BRAF-Inhibitor-Behandlung kartieren.

„Wir fanden heraus, dass der BRAF-ERK-Signalweg zwar schnell und dauerhaft unterdrückt wurde, Krebszellen jedoch nicht auf die Reaktivierung von ERK angewiesen waren, um zu überleben. Stattdessen aktivierten sie einen alternativen Signalweg der SRC Family Kinase (SFK), der das Zellüberleben und die letztendliche Genesung förderte“, so Dr. Chunmei Liu, Bioinformatikerin am ISB.

Eine Schwäche zum Angriffspunkt machen

Eine wichtige Entdeckung dieser Studie war die Verknüpfung der SFK-Aktivierung mit reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), einer zellulären Stressreaktion, die sich unter BRAF-Hemmung aufbaut. Mit steigenden ROS-Werten nahm die SFK-Aktivität sprunghaft zu, was Melanomzellen half, der Behandlung standzuhalten. Diese Anpassung war jedoch reversibel – nach Absetzen der Behandlung kehrten die Zellen in ihren ursprünglichen Zustand zurück.

Da das Team diese Achillesferse erkannte, erprobte es einen Kombinationsansatz: die Kombination von BRAF-Inhibitoren mit dem SFK-Inhibitor Dasatinib. „Durch die Zugabe von Dasatinib blockierten wir diesen adaptiven Fluchtmechanismus, wodurch das Überleben von Melanomzellen signifikant reduziert und Tumore in Tiermodellen stabilisiert wurden“, sagte Dr. Wei Wei, außerordentlicher Professor am ISB.

Wichtig ist, dass die alleinige SFK-Hemmung nur geringe Auswirkungen auf Melanomzellen hatte. Dies unterstreicht die Notwendigkeit einer strategischen Kombinationstherapie zur Unterdrückung der Melanomadaptation, bevor sich eine Resistenz vollständig entwickelt.

„Dieser Ansatz hat das Potenzial, die Wirksamkeit von BRAF-Inhibitoren zu verlängern und die Patientenergebnisse zu verbessern“, sagte Dr. Jim Heath, Präsident des ISB.

Ein Blick in die Zukunft

Diese Forschung deckt nicht nur einen Schlüsselmechanismus der Arzneimitteladaptation auf, sondern unterstreicht auch die Bedeutung einer frühzeitigen Intervention, um diese zu verhindern. Sie hebt außerdem die ROS-Akkumulation und die SFK-Aktivierung als potenzielle Biomarker zur Identifizierung von Patienten hervor, die von dieser Kombinationstherapie profitieren könnten. Weitere präklinische und klinische Studien sind nun erforderlich, um diese Kombinationstherapiestrategie zu validieren und ihr Potenzial für eine breitere klinische Anwendung zu bestimmen.