Anti-Amyloid-Antikörper scheint den Ausbruch von Alzheimer hinauszuzögern

Ein experimentelles Medikament scheint das Risiko einer Alzheimer-bedingten Demenz bei Menschen mit genetisch bedingtem hohen Krankheitsrisiko zu verringern. Die Ergebnisse deuten damit – zum ersten Mal in einer klinischen Studie – darauf hin, dass eine frühzeitige Entfernung von Amyloid-Plaques aus dem Gehirn den Ausbruch der Alzheimer-Demenz verzögern kann.

An der internationalen Studie nahmen 73 Personen mit seltenen genetischen Mutationen teil, die eine Überproduktion von Amyloid im Gehirn verursachen, was so gut wie garantiert, dass die Betroffenen im mittleren Alter an Alzheimer erkranken werden. Bei einer Untergruppe von 22 Teilnehmern, die zu Beginn der Studie keine kognitiven Probleme hatten und die das Medikament am längsten erhielten – im Durchschnitt acht Jahre –, senkte die Behandlung das Risiko, Symptome zu entwickeln, von nahezu 100% auf etwa 50%, wie eine primäre Analyse der Daten ergab und durch mehrere Sensitivitätsanalysen gestützt wurde, die den Trend bestätigten.

„Jeder in dieser Studie war dazu bestimmt, an Alzheimer zu erkranken, und bei einigen von ihnen ist es noch nicht eingtreten“, sagte der Hauptautor Randall J. Bateman, Professor für Neurologie an der Washington University School of Medicine in St. Louis, USA. „Wir wissen noch nicht, wie lange sie symptomfrei bleiben werden – vielleicht ein paar Jahre oder vielleicht Jahrzehnte. Um ihnen die beste Chance zu geben, kognitiv normal zu bleiben, haben wir die Behandlung mit einem anderen Anti-Amyloid-Antikörper fortgesetzt, in der Hoffnung, dass sie überhaupt keine Symptome entwickeln. Was wir wissen, ist, dass es zumindest möglich ist, das Auftreten der Symptome der Alzheimer-Krankheit zu verzögern und den Menschen mehr gesunde Lebensjahre zu ermöglichen.“

Beleg für die Amyloid-Hypothese

Die Studienpopulation bestand aus Personen, die ursprünglich an der DIAN-TU-001-Studie, der ersten Alzheimer-Präventionsstudie der Welt, teilgenommen hatten und dann an einer Erweiterung der Studie teilnahmen, bei der sie ein Anti-Amyloid-Medikament erhielten. Die derzeit von Bateman geleitete Studie wurde 2012 gestartet, um Anti-Amyloid-Medikamente als präventive Therapien für die Alzheimer-Krankheit zu untersuchen. Alle Studienteilnehmer hatten keine bis sehr leichte kognitive Beeinträchtigung und befanden sich 15 Jahre vor bis zehn Jahre nach dem erwarteten Alter für den Ausbruch der Alzheimer-Krankheit, basierend auf der Familiengeschichte.

Nach Abschluss der Studie im Jahr 2020 berichteten Bateman und Kollegen, dass eines der Medikamente – Gantenerumab – die Amyloidwerte im Gehirn senkte und einige Messwerte von Alzheimer-Proteinen verbesserte. Die Forscher sahen jedoch noch keine Anzeichen für einen kognitiven Nutzen, da die Zahl der Studienteilnehmer ohne Symptome – unabhängig davon, ob sie das Medikament oder ein Placebo erhielten – nicht zurückgegangen war. Diese gemischten Ergebnisse in der Gruppe ohne Symptome veranlassten die Leiter der Studie, eine offene Verlängerung der Studie einzuleiten, um die Wirkung von Gantenerumab weiter untersuchen und feststellen zu können, ob höhere Dosen oder eine längere Behandlung den kognitiven Verfall verhindern oder verzögern könnten.

Zulassungsstudien verpassen primären Endpunkt

Alle DIAN-TU-Teilnehmer, die eine genetische Hochrisikomutation für Alzheimer trugen, konnten an der Erweiterungsstudie teilnehmen, unabhängig davon, ob sie während der Studie Gantenerumab, ein anderes Medikament oder ein Placebo erhalten hatten. Da alle Teilnehmer an der Erweiterungsstudie das experimentelle Medikament erhielten, gab es keine interne Kontrollgruppe. Stattdessen verglichen die Forscher die Teilnehmer der Verlängerungsstudie mit Teilnehmern der sogenannten DIAN-Beobachtungsstudie, die keine medikamentöse Behandlung erhalten hatten, und mit mit Placebo behandelten DIAN-TU-Teilnehmern, die nicht an der Verlängerungsstudie teilnahmen.

Die ursprünglich für drei Jahre geplante Verlängerung wurde Mitte 2023 abgebrochen, nachdem der Hersteller Roche/Genentech beschlossen hatte, die Entwicklung von Gantenerumab im November 2022 einzustellen, nachdem die Daten aus den zulassungsrelevanten Phase-III-Studien GRADUATE I und II zur Untersuchung von Gantenerumab bei Patienten mit früher symptomatischer Alzheimer-Krankheit den primären Endpunkt der Verlangsamung des klinischen Rückgangs nicht erreicht hatten. Teilnehmer der Erweiterungsstudie waren zum Zeitpunkt der Beendigung seit durchschnittlich 2,6 Jahren behandelt worden.

Die Analyse dieses Datensatzes ergab, dass die Entfernung der Amyloid-Plaques im Gehirn Jahre vor dem erwarteten Auftreten von Symptomen das Auftreten von Symptomen und das Fortschreiten der Demenz verzögerte, obwohl die Ergebnisse nur für die Untergruppe von Personen statistisch signifikant waren, die zu Beginn keine Symptome hatten und am längsten behandelt wurden.

Bei Teilnehmern, die Gantenerumab nur während der Verlängerung über zwei bis drei Jahre erhalten hatten, weil sie während der ursprünglichen Studie einem anderen Medikament oder Placebo zugewiesen waren, konnten keine Auswirkungen auf die kognitiven Funktionen beobachtet werden. Die am längsten behandelte Gruppe hatte Gantenerumab im Durchschnitt acht Jahre lang erhalten, was darauf hindeutet, dass eine Behandlung Jahre vor Ausbruch der Krankheit für die Prävention notwendig sein könnte.

In der am längsten behandelten Gruppe war die Wirkung stark: Die Behandlung senkte das Risiko, Symptome zu entwickeln, um die Hälfte. Diese Wirkung ist das Ergebnis einer Berechnung, bei der nicht nur berücksichtigt wird, wie viele Personen Symptome entwickelten, sondern auch, wann die Symptome bei den einzelnen Teilnehmern im Vergleich zu ihrem erwarteten Erkrankungsalter auftraten. Das bedeutet, dass sich die Effektgröße im Laufe der Zeit ändern kann. Einige der Teilnehmer haben das erwartete Alter für den Beginn der Erkrankung erreicht oder knapp überschritten. Je länger sie keine Symptome entwickeln, desto größer wird der Effekt sein. Umgekehrt können einige, die jetzt gesund sind, später Symptome entwickeln, was die Effektgröße verringert.

Ergebnisse wahrscheinlich auf alle Alzheimer-Formen übertragbar

Gantenerumab und andere Anti-Amyloid-Medikamente werden mit einer Nebenwirkung in Verbindung gebracht, die als amyloidbedingte Bildgebungsanomalien (ARIA) bekannt ist. In dieser Studie waren die ARIA-Raten um ein Drittel höher als in der ursprünglichen klinischen Studie (30% vs. 19%), was die Forscher auf die höheren Dosen zurückführen, die während der Verlängerungsphase verwendet wurden. Zwei Teilnehmer entwickelten eine so schwere ARIA, dass das Medikament abgesetzt werden musste, woraufhin sie sich wieder erholten. Es traten keine lebensbedrohlichen unerwünschten Ereignisse und keine Todesfälle auf. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Gantenerumab in der Erweiterungsstudie ähnlich wie in der ursprünglichen Studie und in anderen klinischen Studien mit Gantenerumab, erklärten die Forscher.

Um die Frage zu beantworten, wie lange die Demenz durch die Entfernung von Amyloid hinausgezögert werden kann, wurde die Knight Family DIAN-TU Amyloid Removal Trial ins Leben gerufen, die zunächst von der Alzheimer’s Association finanziert wurde. Da Gantenerumab eingestellt wurde, haben die meisten Teilnehmer der internationalen offenen Verlängerungsstudie mit der Behandlung mit Lecanemab begonnen. Lecanemab wurde von der Food and Drug Administration im Jahr 2023 zur Verlangsamung des kognitiven Abbaus bei Menschen, die bereits Symptome der Alzheimer-Krankheit aufweisen, zugelassen. Die Daten aus dieser Phase der Erweiterungsstudie sind noch nicht ausgewertet worden.

Die Studie beschränkte sich zwar auf Menschen mit genetisch bedingten Formen der Alzheimer-Krankheit, die zu einem frühen Ausbruch führen, doch erwarten Bateman und seine Kollegen, dass die Ergebnisse der Studie in die Präventions- und Behandlungsbemühungen für alle Formen der Alzheimer-Krankheit einfließen werden. Denn sowohl bei der früh als auch bei der spät auftretenden Alzheimer-Krankheit sammelt sich Amyloid langsam im Gehirn an, Jahrzehnte bevor Gedächtnis- und Denkprobleme auftreten.