Antibiotika vor Immuntherapie erhöhen Mortalitätskrisiko bei Melanom-Patienten

Antibiotikagabe vor Immuncheckpoint-Inhibitor-Therapie bei Melanom-Patienten erhöht das Mortalitätsrisiko, was die Bedeutung des Mikrobioms für den Therapieerfolg und die Notwendigkeit mikrobiomgestützter Studien unterstreicht.

Das intestinale Mikrobiom spielt eine zentrale Rolle bei der Prägung der systemischen Immunität und der Modulation antitumoraler Immunantworten. Präklinische und klinische Studien belegen, dass eine hohe Diversität des Mikrobioms sowie das Vorhandensein bestimmter kommensaler Taxa mit verbesserten Ansprechraten auf Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) beim Melanom assoziiert sind. Im Gegensatz dazu können Breitbandantibiotika eine Dysbiose induzieren, was zu einer verminderten T-Zell-Aktivierung und Zytokinproduktion führt. Dies wurde bereits mit einer verringerten Wirksamkeit von ICIs in verschiedenen Tumorentitäten in Verbindung gebracht.

Die Autoren um Erstautor Prof. Thilo Gambichler vom Hauttumorzentrum der Ruhr-Universität Bochum führten eine systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse von sieben retrospektiven Kohortenstudien (n=5213) durch. Darin verglichen sie das Gesamtüberleben von Patienten mit kutanem Melanom, abhängig davon, ob innerhalb von sechs Wochen vor ICI-Beginn systemisch Antibiotika verabreicht wurden.

Aus den einzelnen Studien wurden Hazard Ratios (HRs) für Mortalität, das Intervall zwischen Antibiotikagabe und ICI, das ICI-Regime (PD-1-Monotherapie vs. PD-1+CTLA-4-Kombination), Kohortengröße und das Herkunftsland extrahiert. Die zusammengefassten log-HRs berechneten die Autoren mittels Fixed-Effect- und Random-Effects-Modellen (REML). Die statistische Heterogenität wurde mit Cochran’s Q, I² und τ² quantifiziert.

Im Fixed-Effect-Modell entsprach die Antibiotikaexposition einer gepoolten HR von 1,26 (95%-KI 1,13–1,41; p<0,001). Das Random-Effects-Modell ergab eine gepoolte HR von 1,55 (95%-KI 1,21–1,98; p=0,0005) bei ausgeprägter Heterogenität (Q=25,1; I²=76%). Die Prädiktionsintervalle (0,78–3,06) verdeutlichten die Variabilität zwischen den Studien. Leave-One-Out-Analysen ergaben HRs zwischen 1,50 und 1,75, was auf eine robuste Assoziation hindeutet. Im Baujat-Plot wurden zwei Kohorten als Haupttreiber der Heterogenität identifiziert. Durch Trim-and-Fill wurde die HR auf 1,46 (95%-KI 1,08–1,97) angepasst.

Die Subgruppenanalyse zeigte für Kombinationsregime (k=4) eine gepoolte HR von ca. 1,9 (I²=58%) gegenüber ca. 1,3 (I²=79%) für Monotherapien. Die Metaregression identifizierte das Therapieschema als stärksten Einflussfaktor (R²=32%; β(Monotherapie) =-0,35; p=0,13).

Als wichtige Schlussfolgerung ihrer Arbeit, die in „Cancers“ veröffentlich wurde, halten die Autoren fest, dass die Antibiotikagabe vor Beginn einer ICI-Therapie konsistent mit einer 26- bis 55-prozentigen Erhöhung des Mortalitätsrisikos assoziiert ist. Dies sei insbesondere bei Kombinationen von PD-1- und CTLA-4-Inhibitoren der Fall. Damit werde die pathophysiologische Relevanz der Mikrobiom-Integrität für den Erfolg der ICI-Therapie unterstrichen.

Die zukünftige Integration prospektiver mikrobiomgestützter Analysen in klinische Studien sei essenziell, um ICI-Therapien zu personalisieren, Kausalitäten zu klären und mikrobielle Biomarker für die optimierte Therapiewahl zu identifizieren. (ins)