Antikörper erhält Muskelmasse beim Abnehmen mit Tirzepatid

Bei Erwachsenen mit Übergewicht könnte eine Kombination aus Tirzepatid und dem Antikörper Apitegromab den Verlust von Magermasse während einer medikamentösen Gewichtsabnahme potenziell halbieren – und damit Muskelmasse erhalten. Die aktuellen Daten der Phase-II-Studie lassen allerdings auch einige Fragen offen.

Etwa 25 bis 40 Prozent des gesamten Gewichts, welches Menschen mithilfe von Inkretinmimetika wie Tirzepatid abnehmen, ist Magermasse – also fettfreie Körpermasse (FFM) einschließlich essenzieller Lipidbestandteile. Sie umfasst auch die Muskelmasse und sollte beim Abnehmen idealerweise erhalten bleiben.

Um dem Verlust von Magermasse entgegenzuwirken, werden aktuell ActRIIB-inhibierende Antikörper in Kombination mit Inkretinmimetika getestet. Der Antikörper Bimagrumab etwa führt zu einem vermehrten Fettabbau und einem Muskelwachstum und konnte in der Phase-II-Studie BELIEVE in Kombination mit Semaglutid dessen Wirkung verstärken und Magermasse erhalten. In der aktuellen Studie (EMBRAZE) testeten die Forschenden die Kombination von Tirzepatid mit dem Antikörper Apitegromab, der die Myostatin-Aktivierung inhibiert. Die Ergebnisse dieser Phase-II-Studie wurden im Fachjournal „Nature Medicine“ publiziert.

Verlust von Magermasse nahezu halbiert

In der Studie wurden 102 Patientinnen und Patienten mit Übergewicht 24 Wochen lang untersucht. Sie wurden zufällig in zwei Gruppen eingeteilt und entweder mit Tirzepatid und Apitegromab oder mit Tirzepatid und Placebo behandelt. Als primären Endpunkt untersuchte das Forschungsteam den Anteil der verlorenen Magermasse am gesamten Gewichtsverlust.

Am Ende des Untersuchungszeitraums verzeichneten beide Gruppen einen vergleichbaren Gesamtgewichtsverlust (11,2 Kilogramm versus 12,5 Kilogramm). Dabei hatte die Apitegromab-Gruppe im adjustierten Schnitt 1,6 Kilogramm Magermasse verloren, was einem Anteil von 14,6 Prozent des verlorenen Gewichts entspricht. Die Placebo-Gruppe verlor hingegen 3,5 Kilogramm Magermasse, was 30,2 Prozent des abgenommenen Gewichts entspricht. Zwei Monate nach Ende der Therapie blieben die Ergebnisse der Körperzusammensetzung laut Studie bestehen.

Gefahr durch Rebound-Effekt?

„Die Abnahme der Muskelmasse unter Therapie mit Inkretinmimetika ist eines der Hauptprobleme, das durch Inkretinmimetika erzeugt wird“, sagt PD Dr. Haiko Schlögl, Facharzt für Innere Medizin und Endokrinologie und Diabetologie am Universitätsklinikum Leipzig, gegenüber dem Science Media Center. Er verweist auf den „Rebound-Effekt“, der nach dem Absetzen/Abbruch einer Therapie mit GLP-1-Rezeptoragonisten eintritt.

Nach Schlögls Einschätzung besteht das wieder zugenommene Gewicht überwiegend aus Fettgewebe. Für diese Annahme gibt es laut aktuellen Daten jedoch keine eindeutigen Belege. Wie die Autoren eines Gastbeitrags, der jüngst in „The Lancet Diabetes & Endocrinology“ veröffentlicht wurde, schildern, würden Patient:innen durch die erneute Gewichtszunahme lediglich zu ihrem Ausgangszustand zurückkehren (wir berichteten).

Magermasse nicht gleichbedeutend mit Muskelmasse

Dr. Henning Tim Langer, Leiter der Arbeitsgruppe Muskelschwund an der Klinik für Geriatrie und Altersmedizin an der Charité – Universitätsmedizin Berlin, hat die Ergebnisse ebenfalls unabhängig eingeordnet. Die Studie sei solide konzipiert, allerdings primär in relativ jungen Patient:innen (im Schnitt 43 bis 44 Jahre) und fast ausschließlich in Frauen (> 80 Prozent) durchgeführt worden. „Entsprechend halten sich die Implikationen für ältere Patient:innen und Männer in Grenzen“, so Langer.

Auffällig ist zudem die Berechnung der Ergebnisse mit einem 80-Prozent-Konfidenzintervall. Das ist mit einer höheren statistischen Unsicherheit verbunden als das üblicherweise verwendete 95-Prozent-Konfidenzintervall – weshalb die Daten mit Vorsicht interpretiert werden sollten.

Langer betont außerdem, dass „Magermasse nicht gleichbedeutend mit Muskelmasse oder gar Muskelfunktion ist.“ Erst kürzlich hat er gemeinsam mit einem internationalen Forschungsteam die Ergebnisse einer eigenen Studie publiziert. Die Daten lieferten keine Belege dafür, dass ein Gewichtsverlust unter GLP-1-Rezeptoragonisten in Mäusen oder Patient:innen mit einem disproportionalen Verlust an Muskelmasse und -kraft einhergeht (wir berichteten).

„Im Gegenteil: Mit GLP-1-Rezeptoragonisten behandelte Mäuse zeigen eine starke Verbesserung der Laufleistung verglichen mit adipösen Tieren. Die Beinstreckerkraft in Patient:innen war innerhalb von zwölf Wochen quasi unverändert, obwohl die Patient:innen signifikant an Gewicht verloren hatten“, ergänzt Langer.

Keine Hinweise auf funktionellen Zusatznutzen

Ergebnisse aus Umfragen von umfangreicheren Studien unterstützten ebenfalls eine verbesserte Mobilität in mit Inkretinen behandelten Patient:innen. Konkrete Messungen der Muskelfunktion seien bisher jedoch kaum unternommen worden, moniert Langer. „Bisherige Studien sind uns direkte Messungen bisher weitestgehend schuldig geblieben. Der BELIEVE-Trial hat die Handgriffkraft gemessen, konnte dabei jedoch keine nennenswerten Vorteile der Kombinationstherapie feststellen.“

So war die Kraft der Patient:innen auf GLP-1-Monotherapie nicht messbar negativ beeinflusst. In der aktuellen Studie haben die Autor:innen zusätzlich zur Griffkraft die ‚Sit-to-Stand‘-Leistung von Patient:innen gemessen. Auch hier deuten die Ergebnisse nicht auf einen nennenswerten Vorteil durch die Kombinationstherapie hin. Nach Ansicht von Langer sei deshalb aktuell unklar, ob die bewahrte Magermasse durch Kombinationstherapie tatsächlich in einer verbesserten Funktion und Mobilität von Patient:innen resultiert und etwaige, zusätzliche Nebeneffekte rechtfertigt.

Denn Inhibitoren wie beispielsweise Bimagrumab oder Apitegromab gingen mit ihrem eigenen Nebenwirkungs-Profil einher, erklärt Langer. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen war in der aktuellen Studie in der Apitegromab-Gruppe zwar nur geringfügig höher als in der Placebo-Gruppe (76 Prozent versus 71 Prozent). Jedoch scheint die Kombinationstherapie etwas häufiger zu Kopfschmerzen und Fatigue zu führen, weshalb weitere Untersuchungen an größeren Kohorten notwendig sind.

Wer könnte von der Antikörper-Therapie profitieren?

Neben dem genauen Nebenwirkungs-Profil bleiben weitere Fragen unklar, allen voran die nach potenziellen geschlechtsspezifischen Unterschieden. Darüber hinaus müsse geklärt werden, ob die Effekte der Kombinationstherapie auch nach einem Wechsel zu einer Monotherapie erhalten bleiben, und ob Patient:innen mit metabolischen Erkrankungen wie Typ-2-Diabetes ähnlich gut von der Therapie profitieren, so die Experten.

„Zu betonen ist außerdem auch hier wieder, dass so gut wie alle Daten in der Literatur – inklusive unserer eigenen Ergebnisse – in relativ jungen Tieren oder Patient:innen generiert wurden. Die Wirkung auf die Muskulatur in älteren Patientengruppen über 70 Jahren ist aktuell weitestgehend ungeklärt“, ergänzt Langer. Es bestehe nach wie vor die Sorge, dass Gewichtsverlust im Allgemeinen – unabhängig davon, ob Inkretin-induziert oder Lifestyle-basiert – den altersassoziierten Muskelschwund (Sarkopenie) beschleunigen könnte.

Den Experten zufolge könnten perspektivisch insbesondere Patient:innen mit einem erhöhten Risiko für sarkopene Adipositas oder schweren Begleiterkrankungen, die regelmäßige körperliche Aktivität erschweren, von der Kombinationstherapie profitieren.

(mkl/BIERMANN)