ASH 2025: Pirtobrutinib ist Bendamustin plus Rituximab bei unbehandelter CLL/SLL überlegen

In einer neuen Studie erhöhte der Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor Pirtobrutinib bei Patienten mit unbehandelter Chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und Kleinzelligem lymphozytischen Lymphom (SLL) die Raten des progressionsfreien Überlebens (PFS) und wurde gut vertragen.

Dabei wies er ein günstigeres Sicherheitsprofil auf als Bendamustin plus Rituximab (BR). Die Daten wurden auf der 67. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) präsentiert, die vom 6.−9.12.2025 in Orlando, USA, stattfand.

Spezifischer und selektiver als frühere BTK-Inhibitoren

„Wir konnten nachweisen, dass Pirtobrutinib sowohl hinsichtlich Wirksamkeit als auch Verträglichkeit ein hervorragendes Medikament ist“, erklärte Studienleiter Dr. Wojciech Jurczak, Professor für Hämatologie am Nationalen Forschungsinstitut für Onkologie in Krakau, Polen. „Unsere Daten zeigen, dass es nicht nur Resistenzen überwindet, sondern sogar spezifischer und selektiver ist als frühere BTK-Inhibitoren.“

Frühere Studien haben gezeigt, dass Pirtobrutinib – ein nicht-kovalenter BTK-Inhibitor der ersten Generation – bei nach initialen Therapien rezidivierter oder refraktärer CLL/SLL wirksam ist. Die aktuelle Studie ist die erste, in der Pirtobrutinib in der Erstlinie gegen eine Kombination aus Bendamustin (Chemotherapie) und Rituximab (monoklonaler Antikörper) eingesetzt wird. Diese Kombination stellt eine gängige Erstlinien-Kombinationstherapie für CLL/SLL dar.

BTK-Inhibitoren wirken durch die Blockierung des BTK-Enzyms, das eine Rolle beim Wachstum und der Proliferation von B-Zellen spielt. Pirtobrutinib wurde entwickelt, um der Resistenzentwicklung von Krebszellen gegenüber kovalenten BTK-Inhibitoren der vorherigen Generation entgegenzuwirken.

PFS-Trends in allen Subgruppen konsistent

In der Studie wurden 282 Patienten randomisiert entweder mit einer täglichen oralen Dosis Pirtobrutinib (sofern keine inakzeptablen Nebenwirkungen auftraten) oder mit sechs Zyklen BR behandelt, die alle 28 Tage intravenös verabreicht wurden. Nach einer medianen Nachbeobachtung von 28 Monaten war die PFS-Rate unter Pirtobrutinib (93,4%) signifikant höher als unter BR (70,7%), womit der primäre Endpunkt der Studie erreicht wurde.

Die PFS-Trends waren in allen Subgruppen konsistent, einschließlich Patienten unterschiedlichen Alters und Patienten mit und ohne Mutationen in der variablen Region der Immunglobulin-Schwerketten-Gene (IGHV). Dies stütze die Position von Pirtobrutinib als neuen Therapiestandard für die Erstlinienbehandlung von CLL/SLL, so Jurczak. Er merkte an, dass Pirtobrutinib für Patienten komfortabler sei als kovalente BTK-Inhibitoren, deren Einnahme teilweise komplexe Anforderungen hinsichtlich des Einnahmezeitpunkts in Bezug auf Essen und Trinken mit sich bringe.

Trend zu verbessertem Gesamtüberleben

Das Gesamtüberleben wird aufgrund des erforderlichen längeren Beobachtungszeitraums zu einem späteren Zeitpunkt formal bewertet, doch die vorläufigen Ergebnisse sprechen für Pirtobrutinib hinsichtlich dieses sekundären Endpunkts. Mehr als die Hälfte (52,9%) der Patienten im BR-Arm, bei denen es zu einer Progression kam, wechselte zu Pirtobrutinib. Statistisch gesehen würde diese hohe Wechselrate einen möglichen Unterschied im Gesamtüberleben zwischen den Studiengruppen abschwächen. Daher hoben die Forscher den Trend zu einem verbesserten Gesamtüberleben als besonders bemerkenswert hervor.

Patienten, die Pirtobrutinib erhielten, wiesen eine geringere Rate an Nebenwirkungen auf. In der Pirtobrutinib-Gruppe traten bei 40,0 Prozent der Patienten Nebenwirkungen von Grad 3 oder höher auf, verglichen mit 67,4 Prozent in der BR-Gruppe. Auch Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen waren in der Pirtobrutinib-Gruppe (4,3%) seltener als in der BR-Gruppe (15,2%). Die Rate an Vorhofflimmern oder -flattern lag in der Pirtobrutinib-Gruppe bei 1,4 Prozent und entsprach damit den Erwartungen für Patienten gleichen Alters in der Allgemeinbevölkerung.

Hohes Potenzial für die Erstlinie

Die Forscher schlussfolgerten, dass die Ergebnisse Pirtobrutinib ein hohes Potenzial als Erstlinientherapie für CLL/SLL nahelegen. Die Studie verwendete jedoch eine kontinuierliche Verabreichung und war zudem durch die Wechselwirkungen von Pirtobrutinib mit Antibiotika und Antimykotika eingeschränkt. Um den Weg für die praktische Anwendung von Pirtobrutinib als Erstlinientherapie zu ebnen, schlug Jurczak vor, weitere Forschung zu betreiben, um ein Behandlungsschema mit fester Dauer für das Medikament zu entwickeln und zu ermitteln, welche Medikamente im Falle eines Rezidivs nach der Behandlung mit Pirtobrutinib am besten eingesetzt werden sollten. Er wies außerdem darauf hin, dass die Behandlung mit Pirtobrutinib unterbrochen werden sollte, wenn Patienten während der Therapie Infektionen entwickeln, da das Medikament Wechselwirkungen mit Antibiotika und Antimykotika aufweist.

Weitere Studien zur Bewertung einer niedrigeren Dosierung von Pirtobrutinib und zur Umstellung von einer kontinuierlichen auf eine Behandlung mit fester Dauer sind bereits im Gange.

Diese Studie wurde von Lilly, dem Hersteller von Pirtobrutinib, finanziert.

Referenz: LBA-3: Pirtobrutinib vs Bendamustine Plus Rituximab (BR) in Patients with CLL/SLL: First Results from a Randomized Phase III Study Examining a Non-Covalent BTK Inhibitor in Untreated Patients (unter diesem Titel Ende November hier erschienen: https://ashpublications.org/blood/article/146/Supplement%202/LBA-3/556927/Pirtobrutinib-vs-bendamustine-plus-rituximab-BR-in )