Ferroptose beim Prostatakarzinom: Genetische Marker sagen Ansprechen voraus

Forschende am University of Texas MD Anderson Cancer Center identifizierten genetische Marker, die die Ferroptose-Empfindlichkeit von Prostatakarzinomen bestimmen und als Grundlage für gezieltere Therapien bei refraktären Tumoren dienen könnten.

„Das Prostatakarzinom ist eine genetisch sehr heterogene Tumorentität, sodass zahlreiche Therapieoptionen bestehen. Daher ist es von entscheidender Bedeutung, Patienten so schnell wie möglich der richtigen Therapie zuzuführen“, so Dr. Di Zhao, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston (USA). „Die zwei genetischen Befunde in dieser Studie könnten helfen, einige Patienten zu identifizieren, die mit höherer Wahrscheinlichkeit ansprechen, sowie einige Patienten, bei denen die Wahrscheinlichkeit deutlich geringer ist.“

Zentrale genetische Befunde der Studie

Zwei häufige genetische Veränderungen im Prostatakarzinom sind SPOP-Mutationen und CHD1-Deletionen. SPOP ist ein Gen, dessen Produkt als ein Tumorsuppressor gilt. Es wirkt normalerweise, um die Tumorentwicklung zu stoppen, aber Mutationen können diese Funktion stören. Die Forschenden fanden heraus, dass einer der nachgeschalteten Effekte der SPOP-Störung ein Anstieg des Enzyms ACSL4 ist. Das Enzym baut Fettsäuren in Zellmembranen ein, welche das Ziel ferroptoseinduzierender Therapien sind. Infolgedessen sind Prostatakarzinome mit SPOP-Mutation besonders vulnerabel gegenüber Ferroptose.

CHD1-Deletionen haben den gegenteiligen Effekt. Sie verursachen eine Abnahme der ACSL4-Spiegel und reduzieren, wie empfindlich die Tumorzellen gegenüber Ferroptose sind. In der Studie half die Anwendung einer bereits zur Senkung des Cholesterinspiegels zugelassenen Statintherapie, die ACSL4-Spiegel wiederherzustellen, wodurch diese Tumoren in präklinischen Modellen für Ferroptose sensibilisiert wurden.

Mögliche Biomarker beim Prostatakarzinom

Eine häufige ferroptoseinduzierende Strategie, die derzeit in präklinischen und frühen klinischen Studien untersucht wird, ist eine Klasse von Therapien, bekannt als GPX4-Inhibitoren. Diese wirken, indem sie das Enzym Glutathionperoxidase 4 (GPX4) blockieren und dadurch die Ferroptose auslösen können.

Die in „Nature Communications“ publizierten Befunde legen nahe, dass SPOP-Mutationen und CHD1-Deletionen als Biomarker dienen könnten, um zu erkennen, welche Prostatakarzinome mit höherer Wahrscheinlichkeit auf derzeit evaluierte GPX4-Inhibitoren ansprechen. Zudem identifizierten die Forschenden, dass Tumoren mit CHD1-Deletionen häufig nicht ansprechen, und beschrieben eine potenzielle Strategie, um diese Resistenz zu überwinden.

„Die Ferroptose ist eine vielversprechende Strategie zur Behandlung therapieresistenter Tumoren, aber wir müssen noch verstehen, welche Tumoren am ehesten profitieren“, sagt Zhao. „Durch die Identifikation von SPOP-Mutationen und CHD1-Deletionen als zentrale Determinanten der Ferroptose-Sensitivität liefern unsere Befunde eine Grundlage für die Entwicklung präziserer und effektiverer ferroptosebasierter Therapien.“ (ins)