Auch niedrigfrequente schädliche Genvarianten verkürzen das Überleben bei CRPC

Der Nachweis auch niedrigfrequenter schädlicher Genvarianten in zirkulierender zellfreier Tumor-DNA (ctDNA) ist wichtig, um klinisch informative genomische Veränderungen bei kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC) zu identifizieren. Dies zeigt eine pro­spektive, multizentrische Kohortenstudie aus Japan.

Die Arbeitsgruppe um Shusuke Akamatsu von der Kyoto University Graduate School of Medicine untersuchte das genomische Profil von CRPC-Patienten im Hinblick auf schädliche ATM-, BRCA2- und TP53-Varianten. Sie interessierten sich besonders für den klinischen Nutzen des Nachweises von Mutationen mit einer Varianten-Allel-Häufigkeit (VAF) <1%. Vor Therapie­beginn führten sie eine gezielte Sequenzierung von zellfreier DNA und gepaarter Leukozyten-DNA mit molekularen Barcodes durch und wiesen ctDNA-Varianten mit VAF ≥0,1% nach. In Abhängigkeit verschiedener ctDNA-Fraktions-Cutoff-Werte analysierten sie das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS).

In die Studie wurden 100 Patienten mit CRPC aufgenommen, die für eine Behandlung mit Abirateron oder Enzalutamid infrage kamen. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 10,7 Monate. Die Wissenschaftler entdeckten schädliche ATM-, BRCA2- und TP53-Varianten sogar in Proben mit einem ctDNA-Anteil <2%. Bei einem ctDNA-Fraktions-Cutoff-Wert von 0,4% ergaben sich signifikante Unterschiede in PFS und OS zwischen Patienten mit und ohne Defekten in ATM oder BRCA2 (HR 2,52; 95%-KI 1,24–5,11; p=0,0091) bzw. TP53 (HR 3,74; 95%-KI 1,60–8,71; p=0,0014). Diese Unterschiede wurden bei einem Cutoff-Wert von 2% nicht mehr beobachtet, und ca. 50% der Proben wurden als nicht quantifizierbar in Bezug auf ctDNA klassifiziert.

(ms)