Bislang unbekannte Bindestelle an Zellmembran identifiziert

Die Wechselwirkungen von Proteinen und Lipiden in Membranen untersucht ein Team aus Frankfurt, Marburg und Groningen mit Hilfe von Modellrechnungen. Im Tubby-Protein fanden sie eine bislang unbekannte Bindungsstelle, die zur Aufklärung verschiedener Krankheiten beitragen könnte.

Funktioniert das Tubby-Protein in unseren Zellen nicht, werden Störungen im Energiehaushalt, Fettleibigkeit, Abbau der Netzhaut und Gehörverlust beobachtet. Die genauen Hintergründe für diese Fehlfunktionen sind unklar, daher sind Erkenntnisse zur Funktionsweise von Tubby wichtig. Die Familie der Tubby-Proteine spielt eine wichtige Rolle für den Transport von Proteinen in der Zellmembran. In einer genau passenden „Tasche“ binden sie Rezeptorproteine und schleusen diese in die primären Zilien. Ist ihre Funktion und damit die Signalweiterleitung gestört, können Krankheiten auftreten (Ziliopathien).

Damit Tubby funktioniert, muss es an die Innenseite der Membran andocken, und zwar über ein spezifisches Lipid (PI(4,5)P2), das ausschließlich in der Zellmembran vorkommt. Das Team um den Fellow des Frankfurt Institute for Advanced Studies (FIAS), Dr. Sebastian Thallmair sowie Prof. Dominik Oliver (Institut für Physiologie und Pathophysiologie der Philipps-Universität Marburg) und Prof. Siewert-Jan Marrink (Universität Groningen, Niederlande) untersuchte den Bindungsmechanismus von Tubby an dieses Signallipid genauer.

In ihrer aktuellen Veröffentlichung beschreiben sie eine bisher unbekannte Bindestelle des Tubby-Proteins. „Mit computergestützten Berechnungen identifizierten wir eine zweite Bindungstasche für das Signallipid, neben der bereits bekannten“, so Thallmair. Grundlage für diese Modellrechnungen sind die bekannte Protein-Struktur sowie Informationen zu chemischen und physikalischen Bindungsvorlieben oder Abstoßungsreaktionen einzelner Atomgruppen.

Um die Berechnungen zu überprüfen, setzte das Team anschließend Mutationen in der prognostizierten Bindestelle – die daraufhin nicht mehr funktioniert. Dies bestätigte, dass die zweite Bindungstasche in lebenden Zellen unverzichtbar für die Funktion von Tubby ist. Sie trägt maßgeblich dazu bei, dass Tubby an der Zellmembran andocken kann. Darüber hinaus zeigte das Team, dass beide Bindestellen kooperieren. „Das bedeutet, dass erstaunlicherweise zwei gebundene Signallipide mehr als doppelt so stark wirken wie nur ein gebundenes Signallipid“, erklärt Thallmair.

Fluoreszenzmarkiertes Tubby-Protein wird auch als Marker verwendet, um Rückschlüsse auf die Lipid-Konzentration verschiedener Membranbereiche zu erhalten. „Wir wollen beispielsweise verstehen, wie das Signallipid – nachdem es abgebaut wurde – wieder synthetisiert wird“, sagt Thallmair. „Denn es wird offensichtlich nur in bestimmten, eng begrenzten Bereichen der Zellmembran synthetisiert“. Tubby soll dabei helfen, diese Bereiche zu identifizieren.