Bluttest erkennt kindliche Tumore anhand ihrer epigenetischen Fußabdrücke

Eine neue Studie nutzt die charakteristischen epigenetischen Merkmale von kindlichen Tumoren, um diese zu erkennen, zu klassifizieren und zu überwachen. Der Ansatz könnte die personalisierte Diagnostik und möglicherweise zukünftige Therapien von kindlichen Tumoren wie dem Ewing-Sarkom verbessern.

Zellfreie DNA aus absterbenden Tumorzellen zirkuliert im Blut in Form von kleinen Fragmenten. Deren Größe ist weder zufällig noch allein durch die DNA-Sequenz bestimmt. Vielmehr spiegelt sie wider, wie die DNA im Inneren der Krebszellen verpackt ist. Und sie wird von der Struktur des Chromatins und den epigenetischen Profilen dieser Zellen beeinflusst. Das ist hochrelevant, da die epigenetischen Muster – manchmal als „zweiter Code“ des Genoms bezeichnet – für verschiedene Zelltypen im menschlichen Körper charakteristisch sind. Die Analyse der im Blut zirkulierenden DNA-Fragmentierungsmuster bietet eine einzigartige Möglichkeit, etwas über die epigenetische Regulation im Inneren des Tumors zu erfahren, ohne Tumorzellen chirurgisch entfernen zu müssen oder überhaupt zu wissen, ob und wo im Körper ein Tumor existiert.

„Bereits in einer früheren Arbeit haben wir die einzigartigen epigenetischen Fußabdrücke des Ewing-Sarkoms identifiziert. Daraus folgerten wir, dass diese charakteristischen epigenetischen Fußabdrücke in den Fragmentierungsmustern der vom Tumor stammenden und im Blut zirkulierenden DNA erhalten sein sollten. Damit hätten wir einen dringend benötigten Marker für die Frühdiagnose und die Tumorklassifizierung nach dem Konzept der Flüssigbiopsie“, Dr. Eleni Tomazou, Principal Investigator der Epigenom-basierten Präzisionsmedizin-Gruppe an der St. Anna Kinderkrebsforschung.

Maschinelles Lernen erhöht die Sensitivität

Die neue Studie vergleicht verschiedene Messsysteme zur Analyse der zellfreien DNA-Fragmentierung. Sie setzt zudem den LIQUORICE-Algorithmus ein, der zirkulierende Tumor-DNA auf der Basis von krebsspezifischen Chromatin-Signaturen erkennt. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler verwenden Machine-Learning-Klassifikatoren, um zwischen PatientInnen mit Krebs und gesunden Personen sowie zwischen verschiedenen Arten von kindlichen Sarkomen zu unterscheiden. „Indem wir diese Algorithmen maschinellen Lernens mit unseren umfangreichen Whole-Genome-Sequencing-Daten über Tumor-DNA im Blut füttern, wird die Analyse hochsensitiv. Sie übertrifft in vielen Fällen herkömmliche genetische Analysen“, sagt Tomazou.

Auf die Frage nach möglichen Anwendungen erklärt die Forscherin: „Unser Ansatz funktioniert gut, wir sind sehr begeistert. Allerdings muss er noch weiter validiert werden, bevor er routinemäßig in der klinischen Diagnostik eingesetzt werden kann.“

Den Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern zufolge könnte ihr Ansatz zur minimal-invasiven Diagnose, aber auch als prognostischer Marker eingesetzt werden, der überwacht, welche Patienten auf eine Therapie ansprechen. Darüber hinaus könnte er als Vorhersage-Marker während der neoadjuvanten Therapie dienen und eine Dosisanpassung je nach Ansprechen auf die Behandlung ermöglichen. „Denn derzeit erhalten die meisten Kinder und Jugendlichen mit Ewing-Sarkomen eine sehr hoch dosierte Chemotherapie, obwohl einige Patientinnen und Patienten bereits mit einer weniger starken Therapie geheilt werden könnten. Letzteres würde ihr Risiko verringern, später an anderen Krebsarten zu erkranken. Daher besteht ein dringender medizinischer Bedarf an adaptiven klinischen Studien, die eine maßgeschneiderte Behandlung von Knochentumoren bei Kindern näherrücken lassen.“

Originalpblikation:
Peneder P et al. Multimodal analysis of cell-free DNA whole genome sequencing for pediatric cancers with low mutational burden. Nature Communications, 28. Mai 2021