ctDNA beim resezierten Melanom im Stadium III: Digitale Droplet-PCR-Assays können gefährdete Patienten identifizieren

Inwieweit sind mutationsspezifische digitale Droplet-PCR(ddPCR)-Messungen von ctDNA, um die minimale Resterkrankung (MRD) bei Patienten mit reseziertem Melanom im Stadium III vor der adjuvanten zielgerichteten Therapie und während der Nachsorge zu beurteilen, prognostisch informativ? Einer neuen Publikation zufolge können sie jene mit hohem Risiko für ein frühes Rezidiv identifizieren.

Das belegt eine vorab festgelegte Biomarker-Analyse der COMBI-AD-Studie, die in der ITT-Population durchgeführt wurde, die Mahrukh M. Syeda von NYU Langone Health in New York City, USA, und ihre Kollegen vorstellen.

Mit den ddPCR-Tests wurde die BRAF^V600E– oder BRAF^V600K-ctDNA bei Erwachsenen gemessen, die an der COMBI-AD-Studie teilnahmen. In dieser doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studie wurde die Kombinationstherapie aus oralem Dabrafenib (150 mg 2-mal täglich) plus oralem Trametinib (2 mg 1-mal täglich) im Vergleich zu 2 passenden Placebos beim resezierten BRAF^V600-mutierten Melanom im Stadium III untersucht. Die Patienten wurden zwischen im Zeitraum 31.01.2013-11.12.2014 für die Aufnahme in die Studie gescreent (ECOG-Status von 0 oder 1) und wurden 1:1 randomisiert den beiden Behandlungsgruppen zugeteilt.

Wie das Team in „The Lancet. Oncology“ berichtet, lagen Plasmaproben von der Ausgangssituation für 597/ 870 Patienten vor (331 Männer, 266 Frauen) vor, sowie Proben zur Bestimmung der Rate an ctDNA-Positivität zu den wichtigsten Nachbeobachtungszeitpunkten 3, 6, 9 und 12 Monate nach Therapiebeginn für 94/870 Patienten. Zudem waren Proben von 118/870 Patienten aus einem Zeitraum von 2 Monaten vor oder nach einem klinischen oder radiologischen Rezidiv verfügbar. Die mediane Nachbeobachtung für die Biomarker-Analysen beziffern die Autoren auf 60 Monate (IQR 39–66) in der Kombinationstherapie- und 58 Monate (IQR 21–66) in der Placebogruppe. ctDNA konnten sie in in 79/597 Baseline-Proben (13%) nachweisen. Dabei waren die Rate der ctDNA-Positivität und die Zahl der mutierten Kopien/ml Plasma bei Patienten in höheren Substadien signifikant höher.

Als binäre Variable war der ctDNA-Nachweis sowohl in der Gruppe mit Placebos als auch in jener mit Kombinationstherapie mit einem schlechteren RFS verbunden:

• Placebogruppe: median 3,71 Monate (95%-KI 2,39–6,89) vs. 24,41 Monate (95%-KI 17,28–43,13); HR 2,91; 95%-KI 1,99–4,25; p<0,0001
• Kombinationstherapiegruppe: median 16,59 Monate (95%-KI 12,02–26,80) vs. 68,11 Monate (95%-KI 50,36–nicht erreicht); HR 2,98; 95%-KI 1,95–4,54; p<0,0001

Das galt auch für das OS:

• Placebogruppe: median 33,90 Monate (95%-KI 13,96–nicht erreicht) vs. nicht erreicht; HR 3,35; 95%-KI 2,01–5,55; p<0,0001
• Kombinationstherapiegruppe: median 40,31 Monate (95%-KI 24,90–nicht erreicht) vs. nicht erreicht; HR 4,27; 95%-KI 2,50–7,27; p<0,0001

Außerdem beobachteten die Autoren, dass die eingangs vorliegende ctDNA-Konzentration stärker mit dem Überlebensergebnis assoziiert war als die IFNG-Genexpression oder die Tumormutationslast. Darüber hinaus zeigte sich, dass Patienten mit ungünstiger longitudinaler ctDNA-Kinetik (molekulares Rezidiv oder dauerhaft positiv) ein deutlich kürzeres medianes RFS hatten als jene mit günstiger Kinetik (d.h. nicht nachweisbar nach positivem Baseline-Ergebnis) und jene mit dauerhaft nicht nachweisbarer ctDNA:

• ungünstige Kinetik: 8,31 Monate (95%-KI 5,39–12,20) bzw. 5,32 Monate (95%-KI 2,79–nicht erreicht)
• günstige Kinetik: 19,25 Monate (95%-KI 16,39–nicht erreicht]
• dauerhaft nicht nachweisbar: nicht erreicht (95%-KI 38,44–nicht erreicht; p < 0,0001

*Eastern Cooperative Oncology Group

Autoren: Syeda MM et al.
Korrespondenz: Prof. David Polsky; [email protected]
Studie: Clinical validation of droplet digital PCR assays in detecting BRAFV600-mutant circulating tumour DNA as a prognostic biomarker in patients with resected stage III melanoma receiving adjuvant therapy (COMBI-AD): a biomarker analysis from a double-blind, randomised phase 3 trial
Quelle: Lancet Oncol 2025;26(5):641-653.
Web: doi.org/10.1016/S1470-2045(25)00139-1