Darmkrebsforschung rückt Immunzellen stärker in den Fokus

Forschende der Medizinischen Universität Wien beschreiben in einer neuen Publikation einen bisher wenig beachteten Mechanismus bei metastasiertem Darmkrebs.

Wie die Wissenschaftler berichten, dürfte ein wichtiger Angriffspunkt bestehender Therapien, der Epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR), nicht nur auf Krebszellen selbst wirken. Die Studie zeigt, dass EGFR auch bestimmte Immunzellen im Umfeld des Tumors beeinflusst – und dadurch mitbestimmt, wie gut die körpereigene Abwehr gegen den Tumor vorgehen kann. Die Ergebnisse wurden aktuell im „Journal Cell Death & Differentiation“ veröffentlicht.

Für bestimmte Patienten mit metastasiertem Darmkrebs stehen bereits zielgerichtete Therapien zur Verfügung, die EGFR blockieren. EGFR-hemmende Antikörper kommen vor allem bei Betroffenen ohne bestimmte KRAS-Mutationen zum Einsatz. Das Problem: Nicht alle Betroffenen sprechen ausreichend auf diese Behandlung an. Zudem können Tumoren im Verlauf der Therapie eine Resistenz entwickeln. Die Ursache dafür ist bisher nur teilweise verstanden.

Immunzellen als wichtiger Teil der Therapiewirkung

Das Forschungsteam um Univ.-Prof. Maria Sibilia vom Zentrum für Krebsforschung der MedUni Wien und dem Comprehensive Cancer Center der MedUni Wien und des AKH Wien untersuchte nun, welche Rolle EGFR in bestimmten Immunzellen spielt. Im Mittelpunkt standen dabei myeloide Zellen.

Die Untersuchungen in präklinischen Modellen, ergänzt durch moderne Einzelzell- und Proteomanalysen sowie Daten aus Patientenkohorten, zeigten ein klares Muster: Wenn EGFR gezielt in diesen myeloiden Zellen ausgeschaltet wurde, wuchsen die Tumoren deutlich langsamer. Wurde EGFR dagegen nur in den Darmtumorzellen selbst entfernt, zeigte sich kein vergleichbarer therapeutischer Effekt.

Dies spricht laut dem Forschungsteam um Sibilia dafür, dass EGFR-gerichtete Therapien nicht ausschließlich dadurch wirken, dass sie Krebszellen direkt beeinflussen. Ein wesentlicher Teil der Wirkung könnte darüber laufen, dass das Immunsystem im Tumorumfeld verändert wird.

Tumorumfeld wird für Abwehrzellen günstiger

Durch die gezielte Ausschaltung von EGFR in myeloiden Zellen wurden weniger Stoffe gebildet, die normalerweise T-Zellen bremsen.

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass EGFR in myeloiden Zellen ein zentraler Regulator der tumorfördernden Immunlandschaft ist“, erläutert Studienleiterin Sibilia. „In dieser Studie haben wir einen unerwarteten Mechanismus entdeckt, der den therapeutischen Effekten der Anti-EGFR-Behandlung bei Darmkrebs zugrunde liegt. Anstatt hauptsächlich über Tumorzellen zu wirken, zeigen die Ergebnisse, dass EGFR in myeloiden Zellen eine tumorfördernde Mikroumgebung schafft.“

Weniger tumorfördernde Makrophagen

Besonders deutlich war der Effekt bei bestimmten Untergruppen von Makrophagen, die eine schützende Umgebung für Krebszellen schaffen und mit einem ungünstigeren Krankheitsverlauf in Verbindung gebracht werden. In der Studie gingen diese tumorfördernden Makrophagen zurück, wenn EGFR in myeloiden Zellen ausgeschaltet wurde.

Gleichzeitig veränderten sich wichtige Entzündungssignale im Tumor, wie die Forschenden berichten. Dadurch änderte sich auch die Kommunikation zwischen verschiedenen Immunzellen. Insgesamt wurde das Umfeld des Tumors weniger unterdrückend für die körpereigene Immunabwehr

THBS1 als möglicher Hinweisgeber für den Krankheitsverlauf

Das Forschungsteam identifizierte außerdem das Protein Thrombospondin-1 (THBS1) als wichtigen Botenstoff. THBS1 wird von myeloiden Zellen freigesetzt und kann mit T-Zellen in Kontakt treten. Die Analysen der Wiener Forschenden ergaben, dass EGFR-Signale die Bildung von THBS1 beeinflussen.

Daten von Darmkrebspatienten zeigten zudem: Hohe Mengen von EGFR und THBS1 waren mit einem ungünstigeren Krankheitsverlauf verbunden. THBS1 könnte daher künftig als möglicher Biomarker weiter untersucht werden – also als messbarer Hinweis darauf, wie sich die Erkrankung entwickelt oder wie das Tumorumfeld beschaffen ist.

Neuer Ansatzpunkt für künftige Therapien

Die Ergebnisse der Studie legen nach Auffassung der Autoren nahe, dass künftige Therapien bei metastasiertem Darmkrebs nicht nur direkt auf Krebszellen zielen sollten. Auch bestimmte Immunzellen im Tumorumfeld könnten ein wichtiger Angriffspunkt sein.

„Unsere Studie zeigt, dass die gezielte Beeinflussung von EGFR-Signalen in bestimmten Immunzellen eine vielversprechende neue Behandlungsstrategie bei metastasiertem Darmkrebs darstellen könnte“, fasst Sibilia zusammen.