Das „Überall“ Protein: Ehre für den Entschlüsseler seiner Biologie

Prof. Alexander Varshavsky vom California Institute of Technology in Pasadena, USA, erhält den Heinrich-Wieland-Preis 2017 für das Entschlüsseln der Rolle des Ubiquitin-Systems in der Zelle. Varshavsky hat bewiesen, dass das Protein Ubiquitin die Funktion und Menge anderer Proteine präzise steuert.

Ubiquitin spielt es eine Schlüsselrolle in einer überraschend breiten Palette von Prozessen, von der Zellteilung über die Herstellung von Proteinen bis zur Antwort der Zelle auf Stress. Der Preis der gemeinnützigen Boehringer Ingelheim Stiftung ist  mit 100.000 Euro dotiert.

Die herrschende Lehrmeinung war, dass Menge und Mischung der Proteine in der Zelle – und damit die Abläufe in ihr – überwiegend durch die Produktion von Proteinen gesteuert wird. „Aber die bahnbrechenden Arbeiten von Varshavsky haben gezeigt, dass die Zelle über das Ubiquitin-System genauestens dirigiert, wann und welche Proteine abgebaut werden, und dass dies genauso wichtig für die Protein-Balance der Zelle ist wie deren Produktion“, sagt Prof. Felix Wieland, Vorsitzender des Gremiums, das die Preisträger auswählt. „Damit hat Varshavsky Ubiquitin als Chef-Regulator etabliert für eine große Bandbreite von Zellprozessen wie dem Teilungszyklus der Zelle, der DNA-Reparatur oder der Reaktion auf Stress.“ Zusätzlich hat Varshavsky Komponenten identifiziert, die Teil des über 1.500 Elemente umfassenden Ubiquitin-Systems sind, das Ubiquitin zielgenau an andere Proteine anheftet, was deren Abbau einläutet. Häufig musste er dazu erst neue biochemische oder genetische Methoden entwickeln, die heute aus der biomedizinischen Forschung nicht mehr wegzudenken sind.

Varshavsky hat auch als Erster Signale identifiziert, die die Lebensdauer von kurzlebigen Proteinen bestimmen, von denen manche nur wenige Minuten alt werden, andere Stunden oder sogar Tage überdauern, bevor sie abgebaut werden. Proteine bestehen aus verschiedenen, aneinander gereihten Aminosäuren. Varshavsky hat herausgefunden, dass die Lebensdauer eines Proteins davon abhängt, welche Aminosäuren am so genannten N-Ende der Kette sitzen. Daraus hat er die „N-Ende Regel“ abgeleitet, die in abgewandelter Form in allen Lebewesen gilt, seien es Bakterien, Pilze, Pflanzen oder Tiere. Das Ubiquitin-System erkennt bestimmte Aminosäuren am N-Ende als Abbausignale und markiert die Proteine mit Ubiquitin für den Abbau.

Über die letzten 20 Jahre haben Varshavsky und andere Wissenschaftler gezeigt, dass Fehler im Ubiquitin-System Krankheiten wie Alzheimer, Diabetes, Krebs, Immunschwächen und vielen anderen zugrunde liegen können.

Angesichts seiner zentralen Rolle ist es nicht überraschend, dass sich das Ubiquitin-Protein selbst im Laufe der Evolution kaum verändert hat: Nur drei seiner 76 Aminosäuren unterscheiden sich von Hefe zum Menschen. Seinen Namen hat es übrigens erhalten, da es zu der Zeit in allen untersuchten Zellen gefunden wurde – „ubique“ ist das lateinische Wort für überall. Allerdings wusste damals noch niemand, was es tut. Bevor es an andere Proteine angeheftet wird, durchläuft Ubiquitin eine Reihe von Schritten. Katalysiert werden diese Schritte durch drei verschiedene Typen von Enzymen: E1, E2 und E3. Im Menschen gibt es nur ein wichtiges E1-Enzym, aber etwa 40 verschiedene E2s und sogar etwa 1000 E3-Enzyme, sowie weitere Komponenten. Diese Vielzahl, besonders bei den E3-Enzymen, ermöglicht es dem System sehr differenziert auf die jeweiligen Proteine und Situationen in der Zelle zu reagieren. Verstärkt wird dies, da Ubiquitin auch verschiedene Arten von Ketten bilden kann. So kann es ein Protein für schnellen oder langsamen Abbau markieren. Es kann aber auch die Funktion und Aktivität eines Proteins ändern oder bestimmen, wo in der Zelle es hin transportiert wird. Und auch die Entdeckung der Ubiquitin-Ketten haben wir Varshavsky und seinen Mitarbeitern zu verdanken.

Die Bedeutung von Alexander Varshavsky Entdeckungen über die letzten drei Jahrzehnte kann daran gemessen werden, dass viele davon wichtige biomedizinische Forschungsfelder ins Leben gerufen haben, so dass er direkt oder indirekt neue medizinische Therapien ermöglicht hat.

Die feierliche Preisverleihung und das begleitende Symposium des Heinrich-Wieland-Preises am 19. Oktober in München bringen etwa 130 Wissenschaftler zusammen, um Varshavskys Arbeiten zu diskutieren und den Mann zu ehren, dessen Entdeckungen unser Verständnis zahlreicher Abläufe in der Zelle revolutioniert haben.

Quelle
Boehringer Ingelheim Stiftung
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