DNA-Methylierung könnte kardiovaskuläre Risikostratifizierung bei Typ-2-Diabetes verbessern

Blutbasierte epigenetische Biomarker könnten helfen, Menschen mit Typ-2-Diabetes und einem erhöhten Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) frühzeitig zu identifizieren. In einer italienischen Studie erwiesen sich DNA-Methylierungsprofile als vielversprechender Ansatz zur MACE-Vorhersage innerhalb von fünf Jahren.

Kardiovaskuläre Komplikationen sind die häufigste Todesursache bei Menschen mit Typ-2-Diabetes. Um die Identifizierung von Personen mit einem erhöhten Risiko für schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (Major Adverse Cardiovascular Events, MACE) zu verbessern, untersuchte ein Forschungsteam, ob blutbasierte Biomarker der DNA-Methylierung (DNAm) zur Risikostratifizierung beitragen können.

Hierfür analysierten die Wissenschaftler genomweite DNA-Methylierungsprofile aus mononukleären Zellen des peripheren Blutes von 305 Teilnehmenden der Studie TOSCA.IT (Thiazolidinediones Or Sulphonylureas and Cardiovascular Accidents. Intervention Trial). Die Blutproben waren zu Studienbeginn entnommen worden. Bei 81 Teilnehmenden trat innerhalb von fünf Jahren ein MACE auf, während 224 Personen im Beobachtungszeitraum ereignisfrei blieben. Die Studienpopulation wurde nach dem Zufallsprinzip in einen Trainingsdatensatz zur Modellentwicklung und einen internen Testdatensatz zur Bewertung der Vorhersageleistung aufgeteilt.

Fünf Modelle auf Basis der DNA-Methylierung

Zunächst führten die Forschenden Analysen zur Identifizierung differenziell methylierter DNA-Abschnitte durch. Dabei kamen fünf Analysemodelle zum Einsatz, die sich hinsichtlich der Berücksichtigung und Adjustierung von Kovariaten unterschieden.

Zur Entwicklung der Vorhersagemodelle verwendeten die Wissenschaftler eine binomiale logistische Regression mit Least Absolute Shrinkage and Selection Operator (LASSO) und Stabilitätsselektion. Ziel war es, anhand ausgewählter CpG-Stellen Personen mit einem erhöhten Risiko für neu auftretende MACE innerhalb von fünf Jahren zu identifizieren.

In den fünf Analysemodellen identifizierten die Forschenden 23.839, 21.529, 21.500, 12.114 beziehungsweise 7101 differenziell methylierte CpG-Stellen. Auf dieser Grundlage entwickelten sie fünf DNAm-basierte Vorhersagemodelle. Durch die Stabilitätsselektion wurden je nach Modell 22 bis 26 CpG-Prädiktoren ausgewählt.

Hohe Vorhersagegenauigkeit in interner Testkohorte

Bei der Überprüfung in der internen Testkohorte zeigten alle fünf Modelle eine hohe Trennschärfe. Die Fläche unter der ROC-Kurve (AUROC) lag zwischen 0,915 und 0,937. Für die Fläche unter der Precision-Recall-Kurve wurden Werte zwischen 0,866 und 0,940 erreicht.

Darüber hinaus waren mehrere CpG-Stellen unabhängig voneinander entweder mit einem erhöhten oder einem verminderten MACE-Risiko assoziiert. Zwölf dieser CpG-Stellen wurden in allen fünf Modellen identifiziert.

Die Ergebnisse sprechen dafür, dass blutbasierte DNA-Methylierungsprofile die Risikostratifizierung für kurzfristig auftretende kardiovaskuläre Ereignisse bei Menschen mit Typ-2-Diabetes verbessern könnten. Die entwickelten Modelle stellen einen vielversprechenden Ansatz dar, um Personen mit einem erhöhten MACE-Risiko präziser zu identifizieren.

Ob sich die hohe Vorhersageleistung auch in unabhängigen Patientenkohorten bestätigt und die Modelle einen zusätzlichen klinischen Nutzen gegenüber etablierten kardiovaskulären Risikobewertungen bieten, muss in weiteren Untersuchungen geprüft werden. (mkl/hsp)