EASD 2025: Mehrfach-Agonisten als Weg in die Zukunft?

Nach dem Erfolg von Mono- und Dual-Agonisten bei der Behandlung von Adipositas, könnte nun ein Quintuple-Agonist der nächste Superstar werden. Ein neuer Wirkstoff kombiniert die Wirkung von GLP-1-, GIP- und PPA-Rezeptoragonisten – und könnte die Effekte bisheriger Therapien noch verstärken. Auf der diesjährigen Jahrestagung der European Association for the Study of Diabetes (EASD) in Wien präsentierten Forschende dazu vorläufige Daten.

GLP-1- und duale GLP-1/GIP-Rezeptoragonisten bilden eine neue Klasse der Inkretin-Medikamente und haben die Behandlung von Diabetes und Adipositas bedeutend verändert. Viel Geld fließt derzeit in die Forschung zur Entwicklung neuer Medikamente mit noch stärkerer Wirkung und weniger Nebenwirkungen.

Die Begeisterung beschränkt sich jedoch nicht nur auf bestehende Mono- und Dual-Agonisten. Im Rahmen der 61. Jahrestagung der European Association for the Study of Diabetes (EASD) in Wien (Österreich) diskutierten Forschende aus aller Welt die Entwicklung eines neuen Quintupel-Agonisten. Unter ihnen war auch Dr. Daniela Liskiewicz, Wissenschaftlerin am Helmholtz Zentrum München und Deutschen Zentrum für Diabetesforschung (DZD).

Quintuple-Agonist: Aus drei mach fünf

„Medikamente zur Verbesserung von Adipositas-bedingten Stoffwechselstörungen sind auf dem Vormarsch, wobei sich der unimolekulare GLP-1R:GIPR-Ko-Agonismus als wirksamster Ansatz zur Behandlung von Adipositas und Typ-2-Diabetes herauskristallisiert hat“, erklärt Liskiewicz. Sie ist in der Arbeitsgruppe von Prof. Timo Müller am Helmholtz Zentrum München tätig und stellte auf dem Kongress das Design und die präklinische Evaluierung eines neuartigen Quintupel-Agonisten vor.

Dieser fünffache Agonist enthält neben den GLP-1R- und GIPR-Agonisten auch ein Molekül namens Lanifibranor. Letzteres aktiviert die drei verschiedenen Isoformen – α, δ und γ – des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR). Das innovative Therapeutikum kombiniert somit die körpergewichts- und blutzuckersenkenden Effekte des GLP-1R:GIPR-Ko-Agonismus mit den insulinsensibilisierenden und lipidsenkenden Eigenschaften des PPAR-Agonismus.

Was sind PPARs?

PPARs sind maßgeblich an der Regulation des Stoffwechsels beteiligt und werden in einer Reihe von Geweben exprimiert. Liskiewicz bezeichnet die Rezeptoren deshalb als Master-Regulatoren des Metabolismus.

„PPAR-γ treibt die Differenzierung des Fettgewebes und die Lipidspeicherung voran und verbessert dadurch die systemische Insulinsensitivität. PPAR-α wird stark in Leber, Herz und Muskel exprimiert, wo es die Fettsäureoxidation fördert und zirkulierende Triglyceride reduziert. PPAR-δ wird breit in allen Geweben exprimiert. Es verbessert die Fettsäureverwertung und den Energieverbrauch und trägt so zu einem verbesserten Fett- und Glukosestoffwechsel bei“, erläutert Liskiewicz die physiologischen Grundlagen.

Gezielte Wirkung im Zellkern

Lanifibranor ist ein sogenannter Pan-PPAR-Agonist, der alle drei PPAR-Isoformen gleichzeitig aktiviert. Er befinde sich derzeit in klinischen Phase-III-Studien zur Behandlung der mit metabolischer Dysfunktion verbundenen Steatotischen Lebererkrankung (MASLD) und habe ein gutes Sicherheitsprofil gezeigt, begründet Liskiewicz die Wahl des Wirkstoffs.

PPARs sind Kernrezeptoren – GLP-1R und GIPR hingegen sind Zellmembranrezeptoren. Da es sich bei dem potenziellen Medikament jedoch um ein einzelnes Molekül und nicht um eine Kombinationstherapie handelt, wird Lanifibranor nicht im ganzen Körper verteilt, sondern erreicht nur Zellen, die die Oberflächenrezeptoren für GLP-1 und GIP exprimieren. Nach der Bindung gelangt der Komplex in die Zelle und der PPAR-Agonist wird im Inneren freigesetzt, von wo aus er in den Zellkern wandern und seine Wirkung gezielt entfalten kann.

Vielversprechend im Mausmodell

Während dieser frühen Phase werden die Forschungsarbeiten an Mausmodellen durchgeführt, um die Signaleigenschaften des neuen Wirkstoffs zu testen. Der Quintuple-Agonist zeigt starke Effekte sowohl in einem ernährungsbedingten Adipositas-Modell als auch in einem genetisch bedingten Adipositas- und Diabetes-Modell.

Im Vergleich zu Dual- oder Mono-Agonisten zeigt der fünffache Agonist in vivo beispielsweise eine höhere Wirksamkeit bei der Gewichtsreduktion, der Verringerung der Nahrungsaufnahme und der Verbesserung der Hyperglykämie bei Mäusen mit Adipositas und Insulinresistenz. „Diese verstärkten Effekte beruhen auf der synergistischen Wirkung von Inkretin- und PPAR-Signalwegen im Gehirn und Fettgewebe“, erklärt Liskiewicz die Ergebnisse.

Damit sei der Quintuple-Agonist bei der Gewichtsreduktion und der Verbesserung der Blutzuckerkontrolle deutlich wirksamer als die einzelnen Komponenten allein, fasst die Wissenschaftlerin zusammen. „Aufbauend auf diesen Erkenntnissen bietet dieser neuartige Polyagonist einen beispiellosen therapeutischen Wert zur Behandlung von Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes. Lanifibranor scheint auf Grundlage der Ergebnisse klinischer Phase-II-Studien relativ sicher zu sein.“

(mkl/BIEMANN)