Eierstockkrebs: Protein Claudin-4 könnte neues therapeutisches Ziel darstellen

Laut US-Wissenschaftlern könnte das Protein Claudin-4 bei Patientinnen mit einem hochgradigen serösen Ovarialkarzinom ein neues therapeutisches Ziel darstellen.

Hochgradige seröse Karzinome (HGSC) gedeihen in einer immunsuppressiven Mikroumgebung, die durch eine geringe T-Zell-Infiltration und abgeschwächte Antitumorantworten gekennzeichnet ist. Dies begünstigt die Immunflucht, das Tumorwachstum und die Therapieresistenz. Die Regulation der genomischen Instabilität, welche die Akkumulation von DNA im Zytoplasma einschränkt, ist essenziell, um eine Immunaktivierung zu verhindern, erklären die Autoren eingangs.

Claudin-4, das in HGSCs häufig überexprimiert ist, steht in engem Zusammenhang mit Therapieresistenz und spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulation der Entstehung und Auflösung genomischer Instabilität. Dadurch beeinflusst es die Fähigkeit des Tumors, der Immunüberwachung zu entgehen und Behandlungen zu widerstehen. Seine genaue Rolle bei der Immunflucht ist jedoch noch unklar, so die Forscher der University of Texas at El Paso (USA).

Ihre aktuelle Studie liefert hierzu nun neue Erkenntnisse. Diese sind in der Fachzeitschrift „Scientific Reports“ erschienen.

Neuartiger Mechanismus identifiziert

In einem humanisierten Mausmodell behandelten die Wissenschaftler Ovarialtumoren mit dem Claudin-mimetischen Peptid (CMP) und einem PARP-Inhibitor. Tumorwachstum und Immuninfiltration untersuchten sie mittels IVIS-Bildgebung und spektraler Durchflusszytometrie. Mechanistische Studien umfassten Autophagie-Flux- und ISRE-Reporter-Assays, ergänzt durch Immunoblotting, Durchflusszytometrie, Konfokalmikroskopie und bioinformatische Analysen öffentlicher Datensätze.

Die Wissenschaftler identifizierten einen neuartigen, Claudin-4-vermittelten Mechanismus, der die Immunflucht in HGSC fördert. Claudin-4 reguliert die Typ-I-Interferon-Signalübertragung durch eine enge Assoziation mit der kleinen GTPase Rab7 und moduliert so die Tumor-Immun-Interaktionen. Dies war mit einer Suppression der TCR-ζ-Kette in T-Zellen in vivo verknüpft – einem Kennzeichen der Immunflucht.

Die gleichzeitige Behandlung von Claudin-4-exprimierenden Tumoren mit CMP und Niraparib veränderte die Immunmikroumgebung des Tumors, stellte die TCR-ζ-Expression wieder her und förderte die Infiltration von CD8+ T-Zellen, was zu einer verbesserten Antitumorwirkung des PARP-Inhibitors Niraparib führte.

Weitere Studien geplant

Die Daten zeigen laut den Forschern, dass Claudin-4 die Immunflucht und das Überleben von Tumoren steuert und sich somit als dualer Regulator der Genomstabilität und der Immunflucht positioniert. Dies unterstreiche seine Bedeutung als vielversprechendes therapeutisches Ziel bei Eierstockkrebs.

„Claudin-4 scheint dem Tumor zu helfen, mit diesen genetischen Veränderungen umzugehen, sodass er überleben, sich vor dem Immunsystem verstecken und dem Zelltod entgehen kann“, kommentiert Studienleiter Fabian R. Villagomez. Obwohl die Behandlung noch nicht an Menschen getestet wurde, plant Villagomez, Eierstockkrebs und Claudin-4 weiter zu erforschen.

(ri/BIERMANN)