Einblick in die Geheimnisse des Alterns

Die sogenannten Mondscheinkinder zählen zu einer Reihe von bisher kaum erforschten, komplexen Krankheitsbildern, die durch eine angeborene Fehlfunktion der DNA-Reparaturmechanismen verursacht werden. Prof. Björn Schumacher von der Universität Köln, der sich um ein grundlegendes Verständnis dieser Prozesse bemüht, erhält hierfür den mit 50.000 Euro dotierten Eva Luise Köhler Forschungspreis für Seltene Erkrankungen 2019.

Durch Umwelteinflüsse wie UV-Licht oder Tabakrauch, aber auch durch ganz gewöhnliche Stoffwechsel-Nebenprodukte entstehen tagtäglich etwa zehntausend Schäden an der Erbsubstanz – und zwar in jeder einzelnen Zelle des menschlichen Körpers. Glücklicherweise sind früh in der Evolutionsgeschichte zelleigene Reparatursysteme, wie die Nukleotid- Exzisionsreparatur (NER), entstanden, die diese Schäden entfernt.

„Wenn solche Reparatursysteme durch bestimmte angeborene Gendefekte von Anfang an nicht richtig funktionieren, steigt nicht nur das Krebsrisiko der betroffenen Personen erheblich an,“ erklärt die Kinderendokrinologin Prof. Annette Grüters-Kieslich, Vorstandsvorsitzende der Eva Luise und Horst Köhler Stiftung für Menschen mit Seltenen Erkrankungen, und ergänzt: „Die Auswirkungen dieser bisher kaum erforschten Krankheitsbilder – wie Xeroderma pigmentosum (XP) oder das Cockayne Syndrom (CS) – sind für die zumeist sehr jungen Patienten in vielerlei Hinsicht absolut dramatisch.“

Altern wie im Zeitraffer

So reagiert die Haut der „Mondscheinkinder“ – wie XP-Betroffene früher häufig genannt wurden, weil sie ein Leben lang jegliche UV-Strahlung vermeiden müssen – tausendfach empfindlicher auf UV-Strahlung als die von gesunden Menschen. Ohne konsequenten Schutz entwickeln die Betroffenen oft schon nach kurzer Sonnenbestrahlung schwerste Verbrennungen und in den ersten Lebensjahren Hautkrebs.

Eine nur geringfügig andere Mutation in einem weiteren Gen, das Schäden in der DNA behebt, verursacht das ebenfalls sehr seltene Cockayne Syndrom (CS). Dieses lässt die betroffenen Kinder wie im Zeitraffer altern: Schon in den ersten Lebensjahren leiden die „jungen Greise“ an typischen Altersbeschwerden, wie Arterienverkalkung und einem rapide nachlassendem Hör- und Sehvermögen. Die Patienten bleiben kleinwüchsig und versterben noch bevor sie das Teenageralter erreichen, weil es derzeit keine Therapie gibt, die über die Behandlung der Begleitsymptome hinausgeht.

„Um die dramatischen Auswirkungen unserer fragilen DNA abzumildern, sind bereits früh in der Evolutionsgeschichte Reparatursysteme entstanden,“ erklärt Prof. Björn Schumacher. Daher habe die Untersuchung von Genen, die bei CS und XP angeborene Fehler haben, seiner Arbeitsgruppe schon viel Aufschluss über solche grundlegenden Funktionsweisen in der Zelle gebracht, sagt der Preisträger: „Seltene Erkrankungen gewähren uns Einblicke in das Geheimnis des menschlichen Alterns.“

Ein Fadenwurm als Modell

Um die NER-Krankheitsmechanismen in vivo untersuchen zu können, entwickelte die Arbeitsgruppe von Schumacher als Modellorganismus einen Fadenwurm (C. elegans), der die gleiche genetische Mutation trägt, die beim Menschen CS bedingt. Ein solch einfaches Tiermodell – schließlich hat ein 70 Kg schwerer Mensch etwa 30 Milliarden mal mehr Körperzellen als ein Fadenwurm – ist für die Erforschung insbesondere von hochkomplexen Krankheitsbildern von unschätzbarem Wert.

Am Modellorganismus zeigte sich, dass die Fehlfunktion des NER-Reparaturmechanismus nicht etwa zu Mutationen, die von Zellteilung zu Zellteilung weitergegeben werden, führt. Vielmehr behindern die in der Erbsubstanz verbleibenden Schäden das Ablesen von Genen, einem für die Zellfunktion essenziellen Prozess. Die Zelle reagiert auf die verbleibenden DNA- Schäden mit einer hochkomplexen Ereigniskaskade auf molekularer Ebene, an deren Ende sie ihre Aktivität einstellt und stirbt. Der Körper kann sich nicht entwickeln, Gewebe und Organe verlieren ihre Funktionsfähigkeit.

„Anhand unseres Fadenwurm-Modells konnten wir zeigen, dass diese Schadensantwortmechanismen über bestimmte Signalwege laufen, die beispielsweise von insulinähnlichen Wachstumsfaktoren gesteuert werden. Sie sind von zentraler Bedeutung für das Altern – egal, ob vorzeitig bei CS oder graduell im Verlauf des normalen Alterungsprozesses. Im Rahmen unseres von der Eva Luise und Horst Köhler Stiftung geförderten Projekts wollen wir uns nun genauer damit befassen, wie wir therapeutisch auf die Signalkette einwirken können,“ zeigt sich Schumacher zuversichtlich. Denn im Unterschied zu den hochkomplexen Mechanismen der Nukleotid-Exzisionsreparatur (NER) seien die Signalwege durch bestimmte Arzneiwirkstoffe therapeutisch angreifbar, erklärt der Preisträger. So konnten Wissenschaftler seiner Arbeitsgruppe am CECAD selbst bei Fadenwurm-Mutanten, denen die NER- Reparaturmechanismen vollkommen fehlten, die Gewebsfunktion wiederherstellen und das Altern verzögern.

Erste therapeutische Ansätze

Die Identifizierung dieser Schadensantwortmechanismen eröffne neue Perspektiven für die pharmakologische Behandlung progeroider Erbkrankheiten, für die derzeit keine Therapeutika zur Verfügung stehen, hofft der Preisträger: „Unsere Forschung könnte eine Grundlage realistischer und zukünftig umsetzbarer Therapien werden.“