Erbgutschäden durch Methyleugenol: Wichtiger Reparaturmechanismus in Zellen entschlüsselt

Die chemische Verbindung Methyleugenol kommt natürlicherweise in Gewürzpflanzen wie Basilikum vor und wird über die Nahrung in den menschlichen Körper aufgenommen. In der Leber kann der Stoff durch Enzyme aktiviert werden und Erbgutschäden verursachen.

Ein Forschungsteam der Rheinland-Pfälzischen Technischen Universität Kaiserslautern-Landau (RPTU) um den Toxikologen Prof. Jörg Fahrer von der Fachrichtung Lebensmittelchemie und Toxikologie an der RPTU Kaiserslautern-Landau hat sich mit den verantwortlichen Prozessen beschäftigt. Dabei konnten die Wissenschaftler nun entscheidende Mechanismen aufklären, mit denen Zellen solche Schäden erkennen und reparieren. Die Ergebnisse wurden im Journal „Cell Death & Disease“ veröffentlicht.

Methyleugenol ist ein Bestandteil ätherischer Öle: Es ist unter anderem in Basilikum, Estragon, Muskatnuss und Fenchel zu finden. Gelangt die Substanz über die Nahrung in den Körper, kann sie in der Leber in eine reaktive Form umgewandelt werden, die chemische Veränderungen an der DNA hervorruft. „Diese sogenannten Methyleugenol-abgeleiteten DNA-Addukte wurden bereits im menschlichen Lebergewebe nachgewiesen“, erklärt Fahrer. Trotz der Hinweise auf eine mögliche krebserregende Wirkung war bislang unklar, ob und wie diese Schäden in menschlichen Zellen repariert werden.

Um diese Frage zu klären, untersuchte ein Team um Fahrer verschiedene menschliche Zellmodelle, bei denen zentrale DNA-Reparaturmechanismen gezielt ausgeschaltet wurden. Ergänzend kamen biochemische, zellbiologische, mikroskopische und bioanalytische Verfahren zum Einsatz.

„DNA-Ablese-Maschine“ blockiert …

Die Forschenden konnten zeigen, dass die durch Methyleugenol verursachten DNA-Schäden die Transkription blockieren. Dabei handelt es sich um einen grundlegenden Prozess, bei dem genetische Informationen von der DNA in Boten-RNA umgeschrieben werden – ein entscheidender Schritt für die Proteinproduktion in der Zelle. Dieser Prozess wird von dem Enzym RNA-Polymerase II bewerkstelligt.

„Wir haben den Einbau neuer, fluoreszenzmarkierter RNA-Bausteine mit hochauflösender Mikroskopie sichtbar gemacht“, erklärt Caroline Quarz, Doktorandin in der Arbeitsgruppe Fahrer und Erstautorin der Studie. „Dabei konnten wir beobachten, dass die Methyleugenol-abgeleiteten DNA-Addukte zu einer Abnahme neugebildeter RNA führten.“

… Reparaturmechanismus eingeschaltet

Das Forschungsteam konnte zeigen, dass die Blockierung der RNA-Polymerase II durch die Methyleugenol-DNA-Addukte die transkriptionsgekoppelte Nukleotidexzisionsreparatur (TC-NER) aktiviert. Sehr vereinfacht ausgedrückt bedeutet dies: Schäden durch Methyleugenol blockieren die Arbeit einer wichtigen „DNA-Ablese-Maschine“ in der Zelle – und das wiederum leitet einen Reparaturmechanismus ein.

Den Forschenden gelag der entsprechende Nachweis, indem sie die Gene Cockayne-Syndrom A (CSA) und B (CSB) ausschalteten. Diese spielen eine unverzichtbare Rolle bei der TC-NER. Fahrer erklärt zum Hintergrund: „Beim Cockayne-Syndrom handelt es sich um eine seltene menschliche Erbkrankheit, die durch den Verlust dieser Gene ausgelöst wird. Dies führt bei Betroffenen zu frühzeitiger Alterung, Degeneration des Nervensystems und Fehlfunktionen innerer Organe wie der Leber.“

Tatsächlich waren Zellen ohne CSA oder CSB sehr empfindlich gegenüber den Methyleugenol-abgeleiteten DNA-Schäden. Dies äußerte sich einerseits in einer gesteigerten Instabilität des Erbguts, wie die Forschenden unter anderem mit dem Nachweis von Mikrokernen illustrieren konnten. Andererseits führten hohe Level an Methyleugenol-abhängigen DNA-Addukten zur Einleitung der Apoptose.

Schließlich konnte das Team zeigen, dass die Methyleugenol-induzierten DNA-Addukte nicht im gesamten Genom repariert werden, sondern in einem gewissen Umfang dort bestehen bleiben. „Zukünftig wollen wir besser verstehen, wie die Schäden in nicht transkribierten Bereichen der DNA toleriert werden und inwieweit diese zu permanenten Erbgutveränderungen beitragen“, blickt Professor Fahrer in die Zukunft.

Relevant nicht nur für Patienten mit Cockayne-Syndrom

Die neuen Befunde sind von großer Bedeutung für Menschen mit eingeschränkter oder defekter TC-NER wie Patienten mit Cockayne-Syndrom (CS). Bei diesen Menschen könnte der regelmäßige Verzehr von methyleugenolhaltigen Gewürzpflanzen wie Basilikum zur starken Anhäufung von DNA-Schäden führen und so Leberschäden auslösen.

Darüber hinaus gibt es in der Nahrung und in pflanzlichen Arzneimitteln strukturell verwandte Verbindungen wie das Estragol. Diese verursachen ähnliche chemische Veränderungen der DNA wie Methyleugenol und könnten so die Lebertoxizität bei sensiblen Personen noch verstärken. Auch dazu wird in Fahrers Arbeitsgruppe intensiv geforscht. Ziel ist es insgesamt, zugrundeliegende Toxizitätsmechanismen aufzuklären und somit die Sicherheit von Lebens- und Arzneimitteln zu gewährleisten.

An der federführend von der RPTU geleiteten Studie waren auch Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Ernährungstoxikologie der Universität Jena sowie der Molekularen Genetik am Erasmus University Medical Center Rotterdam (Niederlande) wesentlich beteiligt. Ermöglicht wurde die interdisziplinäre Studie durch die Förderung der Deutschen Forschungsgemeinschaft.