Erbkrankheit mittels Genkorrektur geheilt

Ein Forschungsteam der ETH Zürich und des Kinderspitals Zürich haben ein neu entwickeltes Korrekturwerkzeug angewandt, um Gen-Mutationen gezielt zu korrigieren. Damit heilten die Wissenschaftler Mäuse mit Phenylkentonurie.

Die Ursache für die Phenylketonurie ist eine Mutation auf dem Gen, das den Bauplan für die Phenylalanin-Hydroxylase (PAH) darstellt. Die Krankheit wird autosomal rezessiv vererbt: Ein Kind erkrankt dann, wenn es von der Mutter und vom Vater je ein mutiertes Gen vererbt bekommen hat.

Erweiterung des Crispr/Cas9-Systems

Ein Forschungsteam um ETH-Professor Gerald Schwank hat sich nun eine Methode zunutze gemacht, um beide mutierten Gene in Leberzellen zu korrigieren und damit die Krankheit zu heilen. Zumindest in Mäusen ist dies gelungen.

Mithilfe eines um die Cytidin-Deaminase erweiterten Crispr/Cas9-Systems änderten die Forschenden in erwachsenen Mäusen gezielt die Abfolge der DNA-Bausteine des entsprechenden Gens. Die Deaminase wandelte das krankheitsverursachende DNA-Basenpaar C-G in das in gesunden Individuen vorkommende Basenpaar T-A um. Infolgedessen konnten die Leberzellen wieder funktionierende PAH-Enzyme herstellen. Die Mäuse waren geheilt.

Schonendes Genediting

Die Forscher konnten feststellen, dass das von ihnen entwickelte Gen-Editierwerkzeug sehr viel effizienter ist als die klassische Crispr/Cas9 Methode: Bis zu 60 Prozent aller fehlerhaften Genkopien in der Mäuseleber wurden korrigiert. Dies führte dazu, dass die Phenylalanin-Konzentration auf die Normalwerte sank, und Tiere nach der Behandlung mit dem Gen-Editierwerkzeug keine Krankheitsanzeichen mehr zeigten.

Um den genetischen Code für das neue Korrekturwerkzeug in die Leberzellen zu transferieren, bauten die Forscher die dazu nötigen Gene in Adeno-assoziierte Viren ein und spritzten diese den Mäusen ins Blut. Das Virus infizierte darauf die Leberzellen und schleuste dabei die Gene für das Editierwerkzeug in die Leberzelle.

Weitere Stoffwechselkrankheiten heilen

“Dieser Ansatz hat ein hohes Potenzial für Anwendungen im Menschen”, sagte Schwank. Allerdings sei die vorliegende Studie erst ein Machbarkeitsbeweis. Klinische Studien müssten folgen, um die Wirksamkeit und Sicherheit des neuen Gen-Editierwerkzeugs in anderen Tieren und dereinst auch im Menschen zu prüfen.

Schwank sucht nun Finanzmittel, um Versuche an anderen Tiermodellen wie Schweinen durchführen zu können. “Die Mausleber unterscheidet sich in der Größe und der Architektur von der des Menschen oder von Schweinen, weshalb wir unsere Versuche unbedingt auf einen anderen Organismus ausdehnen müssen, um weiterzukommen.”

Die Phenylketonurie ist nicht die einzige erbliche Stoffwechselerkrankung der Leber. Genetisch bedingte Störungen des Harnstoffwechsels führen zum Beispiel dazu, dass der Körper Ammonium (als Abfallprodukt aus stickstoffhaltigen Nahrungsmitteln) nicht aus dem Blut entfernen und zu Harnstoff abbauen kann. Dies führt vor allem zu Störungen im Zentralnervensystem. Die einzige derzeitig verfügbare Möglichkeit zur Heilung ist eine Lebertransplantation. Schwank möchte deshalb das neu entwickelte Gen-Editierwerkzeug auch bei solchen Erbkrankheiten testen.

Originalpublikation:
Villiger L. et al.: Treatment of a metabolic liver disease by in vivo genome base editing in adult mice.
Nature Medicine 2018;24:1519–1525.