Erbliche Epilepsie erfolgreich im Mausmodell behandelt

Ein Forschungsteam der Universität Zürich hat erstmals Mäuse mit einer vererbbaren Form der Epilepsie erfolgreich behandelt. Die Korrektur des genetischen Fehlers mittels Geneditierung in den Hirnzellen senkte die Häufigkeit fieberbedingter Anfälle und erhöhte das Überleben der Tiere deutlich. 

Epilepsien können viele Gründe haben. Manche Formen sind genetisch bedingt. Häufig liegt dabei die Ursache in einer Veränderung des SCN1A-Gens, das den Bauplan für einen Natriumkanal von Nervenzellen enthält und eine wichtige Rolle bei der Signalübertragung spielt. Besonders betroffen sind inhibitorische Nervenzellen.

Einige Mutationen im SCN1A-Gen führen zur erblichen Epilepsieform GEFS+. Dabei treten häufig bereits im frühen Kindesalter fieberbedingte Anfälle auf. Bislang werden solche genetischen Epilepsien mit Antiepileptika behandelt. Die Medikamente können zwar die Anzahl der Anfälle reduzieren, gehen aber häufig mit Nebenwirkungen einher. Zudem sprechen nicht alle Betroffenen ausreichend auf die Behandlung an.

Mutation direkt im Mäusehirn korrigiert

Forschende unter der Leitung der Profs. Gerald Schwank und Hanns Ulrich Zeilhofer am Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Universität Zürich (UZH) zeigen nun erstmals im Mausmodell, dass sich eine solche krankheitsauslösende Mutation mithilfe der Geneditierung direkt im Gehirn der Tiere korrigieren lässt. „Die Behandlung verbesserte die Kommunikation zwischen Nervenzellen, senkte die Häufigkeit fieberbedingter epileptischer Anfälle deutlich und erhöhte das Überleben der Tiere“, erklärt Dr. Lucas Kissling, Co-Erstautor der Studie.

„Prime Editing“ als molekulare Korrekturfunktion

Das Forschungsteam verfolgte einen neuen Ansatz: „Statt die Folgen der Mutation zu behandeln, wollten wir den Fehler direkt in der Gensequenz korrigieren“, erklärt Kissling. Dafür nutzten die Forschenden eine präzise Methode der Geneditierung namens „Prime Editing“. Das Verfahren basiert auf CRISPR/Cas und erlaubt es, einzelne Fehler im Erbgut gezielt zu korrigieren, ohne die DNA vollständig zu durchtrennen. „Das ist besonders wichtig für Nervenzellen, die sich kaum teilen und deshalb für viele herkömmliche Genkorrekturverfahren schwer zugänglich sind“, erklärt Postdoc Dr. Francesca Pietrafesa, zweite Co-Autorin der Studie.

Die Forschenden arbeiteten mit Mäusen, die dieselbe Mutation im SCN1A-Gen tragen wie Menschen mit GEFS+. Die Tiere entwickelten unter anderem fieberbedingte epileptische Anfälle – ähnlich wie betroffene Patienten. Nach der Behandlung mit Prime-Editing zeigte sich: In einer wichtigen Hirnregion konnten die Forschenden die krankheitsverursachende Mutation in den meisten Nervenzellen erfolgreich korrigieren. Die Therapie verbesserte zudem die gestörte Signalübertragung im Gehirn deutlich. Gleichzeitig sank die Häufigkeit fieberbedingter Anfälle stark. „In der Kontrollgruppe entwickelten rund 80 Prozent der Tiere Anfälle. Nach der wirksamsten Prime-Editing-Behandlung waren es nur noch etwa 15 Prozent“, berichtet Pietrafesa.

Grundlage für ursachenbasierte Therapien

Besonders vielversprechend ist den Forschenden zufolge, dass der Ansatz die natürliche Genregulation grundsätzlich aufrechterhält. Statt dem Körper eine zusätzliche Kopie des Gens zu liefern, wie es bei herkömmlichen Gentherapien gemacht wird, wird die fehlerhafte Sequenz an ihrem ursprünglichen Ort korrigiert. „Auch wenn es sich bisher um präklinische Daten aus einem Mausmodell handelt, eröffnen unsere Ergebnisse neue Perspektiven – nicht nur für die Behandlung von Epilepsien im Zusammenhang mit dem SCN1A– Gen, sondern möglicherweise auch für andere neurologische Erkrankungen, die durch einzelne genetische Mutationen verursacht werden“, fasst Kissling zusammen.

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