Implantierbare „Zytokin-Fabriken“ zur Behandlung des Ovarialkarzinoms

Implantierbare „Zytokin-Fabriken“, die eine Immuntherapie direkt am Ort der Erkrankung bereitstellen, könnten in Zukunft Realität werden. Eine erste Studie am Menschen evaluierte eine neuartige zellbasierte Plattform zur lokalisierten Verabreichung von Interleukin-2 (IL-2) bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom.

Die Studie wurde in der Fachzeitschrift „Clinical Cancer Research“ veröffentlicht. Sie untersuchte AVB-001 – eine experimentelle Therapie, die aus eingekapselten, gentechnisch modifizierten Zellen besteht, welche kontinuierlich IL-2 innerhalb der Bauchhöhle produzieren. Dieser Ansatz zielt darauf ab, langjährige Herausforderungen der systemischen IL-2-Therapie zu überwinden – darunter die Toxizität sowie die kurze Halbwertszeit des Wirkstoffs.

Lokale IL-2-Produktion direkt in der Bauchhöhle

„Die herkömmliche IL-2-Therapie hat zwar eine starke Antitumor-Aktivität gezeigt, ihr klinischer Einsatz wurde jedoch durch schwere Nebenwirkungen und Schwierigkeiten bei der Verabreichung eingeschränkt“, erklärt Omid Veiseh, Professor für Bioengineering an der Rice University (USA) und Seniorautor der Studie. „Diese Plattform ermöglicht es uns, die Zytokin-Exposition direkt am Tumorort gezielt und über längere Zeit aufrechtzuerhalten, und gleichzeitig die systemische Toxizität zu minimieren.“

Das hochgradige seröse Ovarialkarzinom breitet sich häufig über die gesamte Bauchhöhle aus, was es zu einem idealen Ziel für lokalisierte Behandlungsstrategien macht. Im Rahmen dieser Phase-I-Dosissteigerungsstudie erhielten 14 Patientinnen mit platinresistenter Erkrankung eine einmalige intraperitoneale Gabevon AVB-001, verabreicht im Rahmen eines minimalinvasiven laparoskopischen Eingriffs.

Die Therapie wurde im Allgemeinen gut vertragen; es traten keine lebensbedrohlichen behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse auf, und die maximal tolerierte Dosis wurde nicht erreicht. Bei der Hälfte der Patientinnen konnte eine Stabilisierung der Erkrankung verzeichnet werden – darunter auch bei mehreren Patientinnen, die über einen längeren Zeitraum hinweg einen klinischen Nutzen aus der Behandlung zogen.

„Diese Patientinnen verfügen nur über sehr begrenzte Behandlungsoptionen; daher ist selbst das Erreichen einer Krankheitsstabilisierung in diesem Stadium bereits ein ermutigendes Ergebnis“, so Dr. Shannon Westin, gynäkologische Onkologin am MD Anderson Cancer Center (USA) und Co-Leiterin der Studie. „Besonders wichtig ist dabei, dass wir eine klare biologische Aktivität beobachten, die eine Fortsetzung der Entwicklung dieses Therapieansatzes rechtfertigt.“

Therapie aktiviert antitumorale Immunantwort

Immunologische Analysen ergaben, dass die Therapie erfolgreich wichtige antitumorale Immunzellen – darunter CD8+-T-Zellen und natürliche Killerzellen – aktivierte. Dies geschah, ohne die Zahl regulatorischer T-Zellen zu erhöhen, welche Immunantworten unterdrücken können – eine bekannte Einschränkung der konventionellen IL-2-Therapie. Die Behandlung löste zudem einen Anstieg entzündlicher Zytokine sowie von Markern der Immunaktivierung aus, was ihren beabsichtigten Wirkmechanismus bestätigt.

Bemerkenswert ist, dass die Studie eine dosisabhängige Hochregulierung des Immun-Checkpoint-Proteins CTLA-4 beobachtete; dies legt nahe, dass eine Kombination der Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren die Antitumor-Aktivität weiter verstärken könnte.

„Das Spannende daran ist, dass wir nicht bloß ein Medikament verabreichen, sondern ein Mikromilieu programmieren“, berichtet Dr. Amir Jazaeri, Professor für gynäkologische Onkologie am UT MD Anderson und Seniorautor der Studie. „Dies öffnet die Tür für Kombinationsstrategien, die Immunantworten auf eine Weise verstärken könnten, die bisher nicht realisierbar war.“

Weitere Optimierung der Therapie

Die implantierten Zellkapseln sind so konzipiert, dass sie über einen Zeitraum von etwa einer Woche IL-2 freisetzen; danach lässt ihre Aktivität nach. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse gehen die Forscher davon aus, dass wiederholte Dosen oder höhere Wirkstoffspiegel erforderlich sein könnten, um stärkere klinische Therapieerfolge zu erzielen.

Um dies zu untersuchen, führte das Team zudem präklinische Studien an nicht-menschlichen Primaten durch. Diese zeigten, dass die wiederholte Verabreichung der Therapie gut verträglich war und konsistente pharmakologische Wirkungen hervorrief, ohne dabei zusätzliche Toxizität zu verursachen.

„Dies ist ein grundlegender Schritt“, fügt Veiseh hinzu. „Wir verfügen nun über Belege dafür, dass die Plattform sicher, biologisch aktiv und potenziell für eine breitere Anwendung geeignet ist. Die nächste Phase besteht in der Optimierung der Dosierung sowie der Erforschung von Kombinationstherapien, um das volle klinische Potenzial der Plattform zu erschließen.“

(lj/BIERMANN)

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